resumen
antecedentes. Los estudios han demostrado que la fibrosis hepática puede revertirse con tratamientos medicamentosos. Después de la esplenectomía, los pacientes con cirrosis tienen cambios a corto plazo en varios marcadores séricos de cirrosis y rigidez hepática. Objetivo. Investigar el efecto de la esplenectomía en la gravedad de la cirrosis. Método. Se inscribieron un total de 62 pacientes con cirrosis e hipertensión portal que recibieron esplenectomía desde diciembre de 2014 hasta julio de 2017., El grado de cirrosis fue evaluado pre y postoperatorio por marcadores séricos, incluyendo hialuronan (HA), laminina, propéptido amino-terminal del procolágeno tipo III (PIIINP), colágeno tipo IV (C-IV), rigidez hepática (FibroScan) y volumen hepático. Resultado. Los niveles de HA aumentaron significativamente a 1 semana y 1 mes después de la operación (ambos), mientras que los niveles de PIIINP y C-IV disminuyeron significativamente de 1 mes a 12 meses después de la operación (todos)., Además, el examen de elastografía demostró que la puntuación de FibroScan se redujo significativamente de 1 mes a 24 meses después de la operación en comparación con el nivel basal (lla ). La tomografía computarizada mostró que el volumen hepático aumentó significativamente a los 6 meses de la operación (). Además, las tendencias de alteración de estos marcadores séricos y la puntuación de FibroScan fueron confirmadas por la regresión lineal multivariable. Conclusion. Estas observaciones sugirieron que la esplenectomía puede resultar en una reversión a largo plazo de la cirrosis.
1., Introducción
la cirrosis es un estado patológico del hígado caracterizado por fibrosis y conversión morfológica del tejido hepático normal en nódulos anormales, que es la etapa final de varios trastornos hepáticos crónicos . Hay una variedad de causas de cirrosis hepática, incluyendo enfermedades virales, alcohólicas, autoinmunes alcohólicas y del hígado graso . La cirrosis fue considerada tradicionalmente como una enfermedad irreversible., Sin embargo, en la última década, tanto los estudios preclínicos como los clínicos han proporcionado evidencia que demuestra que la fibrosis hepática se puede revertir en cierta medida, e incluso la cirrosis se puede revertir histológicamente. Por ejemplo, Chang et al. han demostrado que el tratamiento a largo plazo con entecavir en pacientes con hepatitis B crónica induce una mejora histológica sustancial y una regresión de la fibrosis o cirrosis . Kim et al., han informado que el tratamiento con candesartán (un agente bloqueante de la angiotensina) resulta en una mejora significativa de la fibrosis en evaluaciones histológicas y cuantitativas en la hepatitis alcohólica . Un estudio retrospectivo sobre () realizado por Czaja y Carpenter ha revelado que la terapia con corticosteroides mejora la fibrosis en el 53% de los pacientes con hepatitis autoinmune . Todas estas observaciones sugieren fuertemente que los tratamientos con medicamentos pueden tener el efecto beneficioso de revertir la cirrosis.,
el «estándar de oro» actual para evaluar el grado de fibrosis hepática o cirrosis sigue siendo la biopsia hepática guiada por ultrasonido. Sin embargo, la biopsia hepática es invasiva y puede inducir complicaciones como dolor, neumotórax, hemorragia y perforación, lo que limita su aplicación clínica . Además, el sesgo de muestreo y la variabilidad pueden llevar a una estadificación inexacta en la biopsia hepática . Actualmente, se han desarrollado varias herramientas diagnósticas no invasivas para la evaluación de la fibrosis hepática, incluyendo marcadores séricos, exámenes de imagen y mediciones de rigidez hepática ., Serum cirrhosis markers include hyaluronan (HA) , laminin (LN), amino-terminal propeptide of type III procollagen (PIIINP) , type IV collagen (C-IV) , matrix metalloproteinases (MMPs) , tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) , and aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase ratio (AST/ALT) . Imaging diagnostic methods for liver cirrhosis include abdominal ultrasonography (US), computed tomography (CT), and magnetic resonance imaging (MRI) ., La elastografía transitoria, como FibroScan, es un método desarrollado para medir la rigidez hepática y el diagnóstico de fibrosis y cirrosis .
nuestro estudio anterior encontró que después de pacientes con cirrosis que reciben esplenectomía, hay cambios a corto plazo en varios marcadores séricos de cirrosis y rigidez hepática (valor de FibroScan) , lo que indica que la esplenectomía tiene un efecto a corto plazo sobre los marcadores de fibrosis sérica y la rigidez hepática en pacientes con cirrosis. Este fenómeno plantea la posibilidad de que la esplenectomía pueda inducir la reversión de la cirrosis., Para verificar esta hipótesis, este estudio prospectivo tiene como objetivo investigar el efecto a largo plazo de la esplenectomía en el grado de cirrosis mediante el uso de marcadores séricos, exámenes de imagen y medición de la rigidez hepática.
2. Materiales y Métodos
2.1. Participantes
un total de 62 pacientes con cirrosis e hipertensión portal sometidos a esplenectomía con/sin devascularización esofagogástrica en nuestro hospital entre diciembre de 2014 y julio de 2017 fueron incluidos en este estudio prospectivo., Los criterios de inclusión fueron (1) Edad de 20-65 años, (2) cirrosis confirmada clínica o patológicamente e hipertensión portal (incluyendo hepatitis viral, hepatitis alcohólica y hepatitis autoinmune), (3) Diámetro del bazo o la relación del diámetro de la arteria esplénica con la arteria hepática adecuada, y (4) evaluación preoperatoria que mostró signos vitales estables , Child-Pugh grados A y B; los pacientes pueden tolerar la cirugía abdominal bajo anestesia general., Los criterios de exclusión son (1) hipertensión portal idiopática, (2) síndrome de Budd-Chiari y (3) cumplimiento deficiente, evaluación preoperatoria que mostró inestabilidad de los signos vitales, necesidad de usar fármacos vasoactivos para mantener la presión arterial, síntomas graves de encefalopatía hepática y disfunción grave de la coagulación. Este estudio fue aprobado por la Junta de revisión institucional del Beijing You’an Hospital, Capital Medical University. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada paciente.
2.2., Manejo quirúrgico
Los pacientes con antecedentes de hemorragia gastrointestinal superior () se sometieron a esplenectomía combinada con devascularización esofagogástrica como se describió anteriormente . Para los pacientes sin antecedentes de hemorragia digestiva alta (), tras esplenectomía, se determinó si debía realizarse la desascularización esofagogástrica en función de la presión portal intraoperatoria . Cinco pacientes no recibieron devascularización esofagogástrica debido a que la presión portal se había reducido a un nivel normal después de la esplenectomía., Dos pacientes combinados con carcinoma hepatocelular se sometieron simultáneamente a hepatectomía parcial. Todos los pacientes con hepatitis B () recibieron terapia antiviral antes y después de la cirugía.
2.3. Determinación de los marcadores séricos de cirrosis
Para evaluar el grado de cirrosis, se determinaron los marcadores séricos (HA, LN, PIIINP y C-IV)., Antes de la operación, 1 semana, 1 mes, 3 meses, 6 meses y 12 meses después de la operación, se recogieron muestras de sangre periférica y se determinaron los niveles de los marcadores séricos anteriores utilizando el sistema de detección de inmunoensayo por quimioluminiscencia sensibilizada (JETLIA 96/2; China Medical Technologies, Beijing, China) el mismo día.
2.4., Evaluación de la rigidez hepática mediante FibroScan
la medición de la rigidez hepática se realizó antes de la operación, 1 mes, 3 meses, 6 meses, 12 meses y 24 meses después de la operación utilizando FibroScan continuo (Echosens, París, Francia) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Brevemente, el paciente fue colocado en decúbito supino, y la exploración se realizó en la región que abarca los espacios intercostales 7, 8 y 9 entre las líneas axilar anterior y axilar medio., El número de detecciones exitosas debe ser mayor de 10, y el valor mediano del valor de FibroScan (expresado en kPa) se registró como la puntuación final de FibroScan. Además, el rango intercuartílico/mediana de la puntuación de FibroScan debe ser menor que 33% y la tasa de éxito de detección debe ser mayor que 60%. El ultrasonido se realizó utilizando el sistema de ultrasonido de diagnóstico Aixplorer (Supersonic Imagine, Francia).
2.5. Evaluación del volumen hepático
los exámenes de imagen se realizaron antes de la operación, 1 mes, 3 meses, 6 meses, 12 meses y 24 meses después de la operación., La exploración del volumen hepático se realizó utilizando un escáner de TC LightSpeed VCT de 64 cortes (GE. Healthcare, USA). La imagen se obtuvo utilizando un escáner mejorado trifásico (fase arterial 20-25 s, fase venosa portal 65-70 s y fase de equilibrio 180 s), con un rango de escaneo desde la cúpula del diafragma hasta el borde inferior del hígado y el bazo. Se inyectó un medio de contraste no iónico en la vena del codo con una jeringa de alta presión. Después de la adquisición de la imagen, los datos fueron utilizados para la reconstrucción y evaluación del volumen hepático utilizando la estación de trabajo Advantage 4.,3 software (GE Healthcare) según el protocolo del fabricante.
2.6. Análisis estadístico
Los datos continuos fueron expresados como desviación (de) y comparados por la prueba pareada de Student. Si no se asumiera la normalidad, se utilizaría la prueba de la suma de rangos de Wilcoxon para las comparaciones entre variables dependientes. Los datos categóricos fueron indicados por número y porcentaje (%). Se utilizó ANOVA de medición repetida unidireccional para las comparaciones entre puntos de tiempo (de preoperación a 2 años), y se utilizaron comparaciones de LSD de Fisher para la prueba post hoc., Se utilizaron modelos univariados y multivariados de ecuación de estimación generalizada (GEE) y regresión lineal para investigar el cambio entre los puntos de tiempo a los resultados de los marcadores (HA, LN, PIIINP, C-IV, FibroScan y volumen hepático). Se adoptó una matriz de correlación de trabajo autorregresiva de primer orden para los datos de medidas repetidas. La edad, el sexo y la puntuación de Child-Pugh de los pacientes se controlaron como covariables en modelos multivariables. El nivel significativo de todos los análisis se fijó en un valor < 0,05, de dos colas., Todos los análisis se realizaron con IBM SPSS versión 20 (SPSS Statistics V20, IBM Corporation, Somers, Nueva York, EE.
3. Resultados
3.1. Características clínicas de los pacientes
un total de 62 pacientes elegibles (media de años) fueron incluidos en este estudio, incluyendo 34 (54,84%) hombres y 28 (45,16%) mujeres. Las características demográficas y clínicas de los pacientes, así como los detalles de la operación, se resumen en la tabla 1. La infección por el virus de la Hepatitis B (VHB) (, 75,81%) fue la causa más común de cirrosis. Otras causas de cirrosis fueron la infección por el virus de la hepatitis C (HBC) (, 14.,52%), hígado graso alcohólico (, 16,13%), cirrosis biliar primaria (CBP, , 4,84%), colangitis esclerosante primaria (CEP, , 1,61%) y hepatitis autoinmune (hai,, 3,23%). El tiempo quirúrgico medio fue . Las cantidades de sangrado operatorio, transfusión de glóbulos rojos y plasma fueron,, y, respectivamente. Después de la esplenectomía, 4 pacientes desarrollaron hemorragia intraperitoneal postoperatoria, que se resolvió mediante laparotomía exploratoria de emergencia para detener el sangrado () o tratamiento farmacológico conservador ()., Un caso presentó sangrado gastrointestinal superior a los 8 días después de la operación, que se resolvieron con terapia farmacológica para la hemostasia y la hipertensión portal. Un paciente con fuga pancreática (grado I) fue tratado con tratamiento conservador. Un caso de infección abdominal (Staphylococcus epidermidis) fue tratado con tienam y vancomicina.
3.2. El cambio de los marcadores séricos, la puntuación de FibroScan y el volumen hepático
la mediana del tiempo de seguimiento fue de 12 meses (rango: 1-24 meses). Cinco pacientes no regresaron a nuestro hospital para el seguimiento debido a vivir en áreas remotas., Durante el seguimiento, un paciente murió de una caída accidental y un paciente murió de múltiples enfermedades autoinmunes a los 16 meses de la operación. Un paciente fue diagnosticado con CHC al año de la operación y fue retirado del estudio. Después de la esplenectomía, la presión de la vena porta del paciente disminuyó significativamente (vs.,). Además, los recuentos plaquetarios aumentaron significativamente en todos los momentos posteriores a la esplenectomía (Tabla 2, all ). Además, la puntuación de Child-Pugh disminuyó significativamente a los 1, 3, 6, 12 y 24 meses después de la esplenectomía (Tabla 2, all )., Para investigar si la esplenectomía tiene un efecto sobre el grado de cirrosis, se determinaron los marcadores séricos de cirrosis (HA, LN, PIIINP y C-IV). En comparación con los niveles basales (preoperatorios) correspondientes, la HA aumentó significativamente a la 1 semana y 1 mes después de la operación (Figura 1(a), ambas ). Sin embargo, no se encontró significación en LN (Figura 1(b), Todos ). PIINP se redujo significativamente de 1 mes a 12 meses después de la operación (Figura 1 (c), todos), y C-IV se redujo significativamente de 1 semana a 12 meses después de la operación (Figura 1(d), todos ).,
mientras tanto, el examen elastográfico demostró que la puntuación de FibroScan se redujo significativamente de 1 mes a 24 meses después de la operación en comparación con el nivel basal (todos , Figura 2(a)). La tomografía computarizada reveló que el volumen hepático solo aumentó significativamente a los 6 meses de la operación (, Figura 2 (b)).
3.3. Resultados de regresión lineal multivariable con modelos GEE
para confirmar aún más las tendencias de cambio de los marcadores séricos y de imagen, se realizó la regresión lineal multivariable con modelos GEE ajustados por sexo, edad y puntuación Child-Pugh de los pacientes., Como se muestra en la Tabla 3, en comparación con sus correspondientes puntos de tiempo de referencia (preoperación), la HA se elevó significativamente a 1 semana y 1 mes (ambos ), mientras que PIINP y C-IV se redujeron significativamente de 1 mes a 12 meses (todos ). Sin embargo, no se encontró significación en LN (all ).
como se muestra en la Tabla 4, La puntuación de FibroScan disminuyó significativamente de 1 mes a 24 meses después de la operación en comparación con el valor basal (lla ), y el volumen hepático solo aumentó significativamente a los 24 meses después de la operación ().
4., Discusión
Aunque estudios previos han demostrado que los tratamientos medicamentosos pueden resultar en la reversión de la cirrosis, sin embargo, los estudios sobre el efecto de la esplenectomía en el grado de cirrosis son limitados . En este estudio, investigamos el efecto de la esplenectomía en la reversión de la cirrosis. Los resultados mostraron que, en comparación con el nivel basal, los niveles de HA aumentaron significativamente a 1 semana y 1 mes después de la operación, mientras que los niveles de PIIINP y C-IV disminuyeron significativamente de 1 mes a 12 meses después de la operación., Además, la puntuación de FibroScan se redujo significativamente de 1 mes a 24 meses después de la operación. La tomografía computarizada mostró que el volumen hepático aumentó significativamente a los 6 meses de la operación. Además, las tendencias de alteración de estos marcadores séricos y la puntuación de FibroScan se confirmaron mediante regresión lineal multivariable. En conjunto, estas observaciones sugirieron que la esplenectomía puede dar lugar a la reversión de la cirrosis.,
nuestro estudio anterior mostró que los puntos de corte óptimos para el diámetro interno anormal de la arteria esplénica y la relación S/P en la hipertensión portal inducida por cirrosis son >5,19 mm y >1,40, respectivamente, lo que podría ser un marcador de alteraciones hemodinámicas esplácnicas . Por lo tanto, solo se incluyeron en este estudio pacientes con arteria esplénica interna y S/P. La fibrosis hepática es una consecuencia de la desorganización de los componentes de la matriz extracelular (ECM), que causan la pérdida de la función normal de las células hepáticas ., En el hígado fibrótico, los metabolitos de la MEC aumentan significativamente, de modo que los niveles séricos de los componentes de la MEC, como HA, LN, PIIINP y C-IV, pueden usarse como marcadores para el estadio y la progresión de la cirrosis . Por ejemplo , HA refleja la fibrogénesis hepática y la lesión hepática, mientras que PIIINP y C-IV indican el metabolismo de los colágenos . El nivel sérico elevado de HA en el paciente con cirrosis se debe al hecho de que las células endoteliales sinusoidales del hígado reducen la captación de HA ., Se ha demostrado que después de la hepatectomía parcial, las células estrelladas hepáticas sintetizaron grandes cantidades de HA durante la regeneración hepática, lo que sugiere que la regeneración hepática está asociada con niveles elevados de HA. En este estudio, el nivel sérico de HA se elevó significativamente a 1 semana y 1 mes después de la operación. Nuestro estudio anterior mostró que el nivel sérico de HA no se altera inmediatamente después de la operación, sino que aumenta significativamente a los 2 días y 1 semana después de la operación., Mientras tanto, aunque los niveles séricos de HA fueron ligeramente más altos a los 3, 6 y 12 meses de la operación que en la preoperación, las diferencias no alcanzaron significación. Estas observaciones implicaron que la reversión de la cirrosis podría iniciarse temprano a los 2 días después de la esplenectomía. Sin embargo, se necesitan más pruebas para apoyar esta sugerencia.
Los colágenos son sintetizados por células estrelladas hepáticas como moléculas precursoras, seguidas por la escisión en los extremos N – Y C-terminales por proteinasas, y el colágeno maduro se integra en la ECM., Por lo tanto, tanto el procolágeno como el propéptido pueden reflejar la síntesis de ECM . PIIINP es un marcador bien estudiado de la fibrosis hepática . Se ha demostrado que el PIIINP tiene una alta sensibilidad y especificidad para detectar cirrosis . C-IV juega un papel importante en la patogénesis de la enfermedad de fibrosis, y los niveles séricos de C-IV se pueden utilizar para predecir el estado de fibrosis hepática . En este estudio, el nivel sérico de PIINP disminuyó significativamente de 1 mes a 12 meses después de la esplenectomía, y el nivel de C-IV se redujo significativamente de 1 semana a 12 meses después de la operación.,
FibroScan (elastografía transitoria) es un método para la evaluación de la fibrosis hepática a través de la medición de la rigidez hepática mediante una ecografía monodimensional . Un meta-análisis de Shaheen et al. ha reportado una excelente precisión diagnóstica de FibroScan para cirrosis relacionada con el VHC con un área bajo la curva de la característica operativa del receptor (AUROC) de 0.95 . Además, FibroScan puede proporcionar un mejor rendimiento diagnóstico para predecir la fibrosis hepática que los marcadores séricos ., En el presente estudio, los valores preoperatorios de FibroScan de todos los pacientes fueron superiores a 21 kPa, lo que sugiere cirrosis grave. Después de la esplenectomía, los valores de FibroScan mostraron una tendencia de disminución continua, y todos los valores de FibroScan postoperatorios fueron significativamente más bajos que los preoperatorios. A los 24 meses de la operación, los valores de FibroScan podrían reducirse a 10 kPa. Tomados en conjunto, nuestros marcadores séricos y la medición de la rigidez hepática sugirieron que después de la esplenectomía, la reversión de la cirrosis podría comenzar temprano en 1 semana y puede durar al menos 2 años., Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que reporta el efecto a largo plazo de la esplenectomía en la reversión de la cirrosis. Sin embargo, vale la pena dilucidar aún más el mecanismo subyacente a la reversión de la cirrosis inducida por la esplenectomía. Cabe señalar que la disminución de la hipertensión portal después de la esplenectomía también puede disminuir la rigidez hepática.
la acumulación de evidencia ha sugerido que hay una reducción significativa del volumen en los hígados cirróticos en comparación con los hígados normales ., Además, la terapia oral a largo plazo con análogos de nucleósidos(t)ide en pacientes con cirrosis hepática compensada y descompensada relacionada con el VHB conduce a un aumento significativo del volumen hepático . En este estudio, encontramos que a pesar de que el volumen hepático se incrementó en todos los puntos de tiempo después de la esplenectomía, solo la diferencia a los 6 meses de la operación alcanza significación estadística, lo que puede atribuirse al pequeño tamaño de la muestra de este estudio. Se debe llevar a cabo un estudio con un gran tamaño de muestra para validar aún más este problema.,
la fibrosis hepática frecuentemente causa hipertensión portal, a su vez conduce a hiperesplenismo . El hiperesplenismo inducido por hipertensión Portal causa trombocitopenia . La esplenectomía puede reducir eficazmente la presión portal y corregir el hiperesplenismo y mejorar la trombocitopenia inducida por hiperesplenismo . En este estudio, la presión de la vena porta de los pacientes disminuyó significativamente después de la esplenectomía. Además, los recuentos de plaquetas aumentaron significativamente en todos los momentos posteriores a la esplenectomía., Dado que la progresión de la fibrosis es paralela al aumento de la presión portal , vale la pena investigar si la reducción de la presión portal después de la esplenectomía contribuye a la reversión de la cirrosis.
además de la esplenectomía, se han utilizado varios métodos no quirúrgicos para tratar el hiperesplenismo. La ablación por microondas puede mejorar el hiperesplenismo en pacientes con cirrosis, pero se requieren ablaciones múltiples, con tiempos de ablación medios de , y el efecto terapéutico no es tan bueno como la esplenectomía ., Aunque la ecografía focalizada de alta intensidad mejoró el hiperesplenismo, los recuentos de glóbulos blancos y plaquetas no volvieron a los niveles normales . Los estudios han demostrado que en niños con enfermedad hepática crónica con hiperesplenismo y cirrosis en adultos , después del tratamiento con propranolol durante 1-4 semanas, los recuentos de plaquetas aumentan significativamente. Sin embargo, la duración del seguimiento en estos dos estudios es corta y su eficacia a largo plazo es incierta. Aunque la embolización de la arteria esplénica puede mejorar los glóbulos blancos y las plaquetas en pacientes con hiperesplenismo, puede causar complicaciones graves ., La incidencia del síndrome de postembolización es alta a 77,8-100% . La incidencia de morbilidad y complicaciones después de la embolización esplénica fue mayor que la de la esplenectomía, y la tasa efectiva a 1 año fue de solo 16% . La radioterapia para el hiperesplenismo solo puede aumentar el recuento de plaquetas, pero no aumentar los glóbulos blancos y los glóbulos rojos (glóbulos rojos) . Por el contrario, en un estudio de 226 pacientes con esplenectomía y seguimiento durante 3 a 96 meses (), la esplenectomía aumentó de manera efectiva los glóbulos blancos, los recuentos de plaquetas y los glóbulos rojos , lo que indica que la esplenectomía mejora la función del bazo con eficacia a largo plazo.,
deben señalarse varias limitaciones del presente estudio. En primer lugar, solo adoptamos métodos no invasivos para evaluar el grado de cirrosis. La mejoría de los marcadores de fibrosis y rigidez hepática puede atribuirse a la reducción de la hipertensión portal tras la esplenectomía, y la reversión de la cirrosis debe estar respaldada por pruebas patológicas. Sin embargo, el examen patológico no se puede realizar repetidamente en poco tiempo debido a su invasividad y complicaciones., Por lo tanto, se optó por adoptar marcadores séricos y la medición de la rigidez hepática para la evaluación del grado de cirrosis en este ensayo. Además, el tamaño de la muestra de este estudio fue relativamente pequeño, y dos pacientes sometidos a hepatectomía pueden causar heterogeneidad de la población inscrita. Además, queda por investigar el mecanismo de reversión de la cirrosis inducida por esplenectomía. Todas estas limitaciones deben ser abordadas en el siguiente estudio.
5., Conclusiones
En resumen, nuestros hallazgos proporcionan evidencia de marcadores séricos y medición de la rigidez hepática, lo que sugiere que la esplenectomía puede inducir una reversión a largo plazo de la cirrosis. Es necesario seguir investigando el mecanismo.
disponibilidad de los datos
los datos utilizados para apoyar los hallazgos de este estudio están incluidos en el artículo.,
aprobación ética
todos los procedimientos realizados en estudios con participantes humanos estuvieron de acuerdo con las normas éticas del Comité de investigación institucional y / o nacional y con la declaración de Helsinki de 1964 y sus enmiendas posteriores o normas éticas comparables.
conflictos de intereses
los autores declaran no tener conflicto de intereses.
agradecimientos
Este estudio fue apoyado por la Beijing Municipal Science& Technology Commission (Z151100004015064).