nuestro estudio exploró los cambios estructurales cerebrales asociados con el uso de antipsicóticos típicos o atípicos en una muestra epidemiológica de pacientes en su primer episodio psicótico., Nuestros resultados sugieren que, en comparación con un grupo libre de fármacos, el tratamiento con antipsicóticos típicos puede estar asociado con cambios cerebrales tanto en los ganglios basales como en las áreas corticales (lobulus paracentralis, Giro cingulado anterior, giro frontal superior y medial, Giro temporal superior y medio, ínsula y precuneus), mientras que el tratamiento con antipsicóticos atípicos puede estar asociado con el agrandamiento del tálamo., Sin embargo, las diferencias limitadas en la comparación directa entre los grupos típicos y atípicos sugieren que las dos clases de antipsicóticos pueden compartir algunos efectos comunes en la estructura cerebral, y que las diferencias entre los efectos de los medicamentos típicos y atípicos pueden ser en su mayoría cuantitativas, en lugar de cualitativas; por lo tanto, estos efectos solo aparecerían como significativos cuando cada tipo de antipsicótico se compara con un grupo libre de drogas. De todos estos hallazgos, solo la reducción en las áreas temporales parece estar distintivamente asociada con el tratamiento con tópicos., Hasta donde sabemos, este es un estudio de RM estructural único de Psicosis del primer episodio, que ha explorado el efecto de diferentes antipsicóticos en todo el cerebro utilizando un análisis basado en voxel.
Cuestiones Metodológicas
Nuestro estudio tiene tres grandes fortalezas., En primer lugar, se realizó en una muestra epidemiológica del primer episodio de Psicosis del área de captación; esto redujo las posibilidades de sesgo de selección, ya que los pacientes se reclutaron en orden cronológico de presentación (aunque la importancia de esta fuerza podría haberse reducido por el hecho de que los tamaños de las muestras eran relativamente pequeños, y por el hecho de que factores desconocidos pueden haber afectado la disposición de nuestros sujetos a someterse a una exploración por RM)., En segundo lugar, como los pacientes estaban en su primer episodio psicótico, habían sido tratados por un tiempo relativamente corto, y recopilar una historia completa de medicamentos antipsicóticos de por vida no fue difícil. En tercer lugar, utilizamos el análisis basado en voxel, que no solo permite la evaluación de todo el cerebro, sino que también está automatizado y, por lo tanto, libre de los problemas de confiabilidad intra/interoperador asociados con los trazados manuales., La validez estadística del método basado en voxel que utilizamos ha sido ampliamente probada y el proceso de validación ha sido descrito en detalle (Bullmore et al, 1999; Suckling et al, 1999a, 1999b). Aunque ha habido cierto debate sobre la metodología basada en voxel (Bookstein, 2001), los estudios que utilizan este enfoque, incluido el método que utilizamos aquí, han producido resultados consistentes en la evaluación de pacientes con psicosis (Ashburner y Friston, 2000; Job et al, 2002, 2003; Pantelis et al, 2003; Shapleske et al, 2002; Sigmundsson et al, 2001; Watkins et al, 2002)., Por supuesto, los análisis de MBV son de naturaleza exploratoria, y creemos que los resultados obtenidos en este estudio necesitan ser corroborados por futuros estudios basados en hipótesis.
La principal limitación de este estudio es su diseño no aleatorizado. Como nuestro estudio se realizó en grupos intactos, queremos enfatizar que las diferencias basales entre los tres grupos pueden haber afectado los hallazgos. Por ejemplo, como la decisión de tratar con un antipsicótico específico, o de hecho no tratar, se basó clínicamente, algunas características de la enfermedad pueden haber influido en la decisión de tratamiento., Las diferencias cerebrales observadas podrían reflejar diferentes procesos patológicos subyacentes a diferentes tipos de psicosis en los tres grupos, en lugar del efecto de diferentes tratamientos. Por ejemplo, el hecho de que la esquizofrenia ocurriera más a menudo en el grupo de antipsicóticos atípicos puede reflejar un sesgo para usar antipsicóticos atípicos en aquellos pacientes cuyos síntomas psicóticos indican un diagnóstico de esquizofrenia., Además, los puntajes de CI premórbido del grupo de antipsicóticos atípicos fueron significativamente más bajos que los otros dos grupos, lo que sugiere que tal vez los pacientes con peor función cognitiva tenían más probabilidades de ser recetados antipsicóticos atípicos. Es posible que aquellos pacientes que pudieron mantenerse libres de drogas tuvieran más probabilidades de tener síntomas tolerables, menos disruptivos o debilitantes, y que estos se asociaran con una diferencia en la estructura cerebral., Así, las diferencias observadas podrían deberse a la fisiopatología de la psicosis y sus déficits cognitivos asociados, más que a los efectos de los antipsicóticos típicos o atípicos per se. Sin embargo, creemos que nuestros resultados apoyan la idea de que los cambios cerebrales descritos están vinculados, al menos en parte, a los diferentes tratamientos antipsicóticos. De hecho, la mayoría de las diferencias clínicas están presentes entre los pacientes con atípicos y los pacientes sin medicamentos, pero los sujetos con atípicos solo muestran un aumento del tálamo en comparación con los pacientes sin medicamentos., La mayoría, si no todas, las diferencias que observamos son entre el grupo en lo típico y el libre de drogas, que son similares en términos de diagnóstico y función cognitiva. Además, cuando controlamos el efecto de factores que diferían entre los grupos, como el CI premórbido y los años de educación, los resultados no se vieron afectados., Finalmente, los grupos no diferían significativamente en el perfil de los dominios sintomáticos, lo que hace poco probable que las anomalías estructurales cerebrales asociadas a cada grupo pudieran deberse a diferencias en distintos dominios sintomáticos clínicos asociados a neurocircuitos específicos.
finalmente, optamos por no utilizar un grupo de controles sanos, porque comparar pacientes y controles introduciría un factor de confusión potencial importante: el hecho de que los pacientes sufren psicosis, mientras que los controles no., Este tipo de comparación podría informarnos sobre las diferencias en la estructura cerebral entre grupos de sujetos con psicosis y una población sana. Por otro lado, sería difícil distinguir qué cambios cerebrales están relacionados con el uso de un antipsicótico en particular y cuáles están relacionados con la psicosis. Nuestro enfoque se ha utilizado previamente en una serie de estudios que han analizado el efecto de los antipsicóticos en la estructura cerebral (Braus et al, 2001, 2002; Corson et al, 1999; Miller et al, 1997a)., Sin embargo, para establecer si nuestros tres grupos de pacientes eran representativos de una población con primer episodio de psicosis, hemos realizado una serie paralela de comparaciones de MBV de cada uno de estos tres grupos de pacientes con controles sanos emparejados (datos no publicados). En comparación con los controles, los tres grupos de pacientes mostraron una reducción de la materia gris en áreas previamente reportadas como afectadas en la esquizofrenia (lóbulo frontal, Giro temporal superior, ínsula), junto con un aumento del volumen de los ganglios basales (y en el caso de los atípicos, también del tálamo)., Por lo tanto, estamos seguros de que nuestro grupo de pacientes es representativo de los pacientes con primer episodio de psicosis.
efectos propuestos de los antipsicóticos típicos y atípicos sobre la estructura cerebral
hemos encontrado que los sujetos que toman antipsicóticos típicos tienen un volumen de ganglios basales significativamente mayor que los sujetos libres de drogas. Este hallazgo está de acuerdo con un gran número de estudios que han reportado un aumento en el tamaño y el flujo sanguíneo de estas estructuras subcorticales en pacientes que toman antipsicóticos típicos (Chakos et al, 1994; DeLisi et al, 1991; Gur et al, 1998b; Miller et al, 2001)., Este aumento de volumen puede revertirse suspendiendo el medicamento o cambiando a clozapina, un antipsicótico atípico (Chakos et al, 1995; Keshavan et al, 1994). No está claro qué mecanismos subyacen al aumento de los ganglios basales. Los estudios de RM estructurales pueden resaltar un cambio en el volumen cerebral, pero cualquier explicación de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a estos cambios de volumen solo puede ser especulativa. De hecho, lo que se detecta como un cambio en el volumen podría ser, por ejemplo, la consecuencia de cambios en la perfusión tisular, la grasa o el contenido de agua (Weinberger y McClure, 2002)., Esto es particularmente importante cuando se utilizan métodos de análisis de imágenes basados en voxel y cuando se estudia el efecto del tratamiento farmacológico, ya que la diferente duración de la exposición puede inducir cambios diferentes. Creemos que estas cuestiones deben tenerse en cuenta al interpretar nuestras conclusiones. Sin embargo, algunos mecanismos se han propuesto tentativamente en la literatura para tratar de explicar el aumento en el volumen de los ganglios basales en asociación con el uso típico de antipsicóticos., Por ejemplo, los antipsicóticos típicos tienen un efecto antagonista sobre los receptores D2 que podría explicar cambios en las estructuras ricas en estos receptores, como los ganglios basales. El bloqueo crónico de D2 puede conducir a una proliferación de receptores D2, y el aumento resultante del metabolismo y el flujo sanguíneo puede conducir a un aumento en el tamaño de los ganglios (Miller et al, 1997a). También es posible que esta proliferación de D2 induce cambios en el árbol dendrítico que luego conducen a un aumento en el volumen (Miller et al, 1997a)., De hecho, los medicamentos atípicos también se unen a D2, y la falta de diferencias en el volumen de los ganglios basales entre los sujetos en typicals y los sujetos en atypicals sugieren que los ganglios basales también pueden ser agrandados en asociación con el uso de atypicals, aunque el efecto puede ser menos marcado.
curiosamente, los sujetos que tomaron antipsicóticos atípicos mostraron un aumento significativo de otra área subcortical, el tálamo, cuando se compararon con los sujetos libres de drogas., Este hallazgo es similar a un informe anterior, utilizando una técnica de Región de interés, de un aumento del volumen talámico asociado con el uso de antipsicóticos atípicos (Gur et al, 1998b; Miller et al, 2001). También apoya la descripción del agrandamiento talámico en asociación con la mejoría de los síntomas después del tratamiento con antipsicóticos atípicos (Strungas et al, 2003). El tálamo es parte de los circuitos cerebrales que modulan la percepción, la emoción y el pensamiento (Crosson y Hughes, 1987), y su volumen parece reducirse en pacientes con esquizofrenia (Andreasen et al, 1994)., Debido a su papel en la integración de las funciones cerebrales, el tálamo podría intervenir en la mediación de los efectos clínicos de los antipsicóticos, y se ha indicado como uno de los sitios de acción de los antipsicóticos típicos y atípicos (Cohen et al, 1998, 2003). Una vez más, el hecho de que los volúmenes de tálamo no fueran diferentes entre los grupos de tópicos y atípicos apoyaría que ambas clases de drogas pueden afectar esta región, pero en una medida diferente., Por ejemplo, se han descrito diferencias entre los efectos de fármacos típicos y atípicos en la transmisión neural talámica mediada por GABA (Sakai et al, 2001), el metabolismo de la monoamina (Kikumoto et al, 1993), en el volumen sanguíneo cerebral talámico (Cohen y Yurgelun-Todd, 2001) y en la expresión de la proteína Fos, que es un marcador de activación celular (Cohen et al, 2003). Es posible que la selectividad límbica de la ocupación de los receptores D2/D3 de antipsicóticos atípicos se refleje en diferentes efectos sobre el tálamo.,
encontramos que los antipsicóticos típicos están asociados con una reducción del volumen de las áreas frontales (lóbulo paracentral, cingulado anterior, giro frontal superior y medial), áreas temporal-insulares y precuneo. Una reducción del volumen del lóbulo frontal ha sido descrita por Gur et al (1998a) en un estudio de Región de interés, en correlación con una dosis más alta de antipsicóticos típicos. Hasta donde sabemos, el nuestro es el primer informe que indica reducciones regionales en el lóbulo frontal en pacientes psicóticos de primer episodio que toman antipsicóticos típicos en comparación con sujetos libres de drogas., Estos cambios corticales son difíciles de interpretar y, una vez más, podrían interpretarse como un reflejo de las diferencias en la hidratación o el metabolismo de los tejidos. De hecho, el uso de haloperidol (un antipsicótico típico) se ha asociado con una disminución del flujo sanguíneo cerebral frontal (posiblemente con una reducción en el tamaño) en comparación con la risperidona (Bartlett et al, 1991; Miller et al, 2001)., Los estudios de espectroscopia han informado de diferentes efectos de los antipsicóticos típicos y atípicos sobre la señal de N-acetilaspartato (NAA) (una medida de viabilidad neuronal) en áreas frontales, y los típicos se asocian con la reducción de la señal de NAA en comparación con los atípicos (Ende et al, 2000; Heimberg et al, 1998). También se ha reportado un aumento en la activación funcional del lóbulo frontal después de la sustitución de un antipsicótico típico por un antipsicótico atípico utilizando IRMf (Honey et al, 1999)., Una vez más, la falta de diferencia entre los sujetos de los tópicos y los sujetos de los atípicos puede interpretarse como que muestra algunos, aunque más pequeños, efectos de los atípicos en estas estructuras.
en nuestro estudio, una reducción en las áreas temporales parece estar específicamente asociada con el tratamiento con antipsicóticos típicos, ya que está presente en comparación tanto con el grupo libre de fármacos como con el grupo atípico., El lóbulo temporal ha sido identificado como un sitio rico en receptores corticales D2 extrastriatales, que pueden tener importancia fisiopatológica para la esquizofrenia y, por lo tanto, ser posibles sitios de acción para los antipsicóticos (Okubo et al, 1999). Nuestro hallazgo de un déficit de materia gris en la ínsula puede ser la manifestación estructural del hipometabolismo insular en sujetos en tratamiento o previamente tratados con haloperidol (Desco et al, 2003; Kim et al, 2000). Además, se ha informado que la actividad insular mejoró después del cambio de haloperidol a risperidona (Molina et al, 2003)., Sin embargo, otros estudios sobre el efecto del haloperidol no mostraron ninguna disminución selectiva de la actividad insular (Bartlett et al, 1994; Holcomb et al, 1996).
finalmente, observamos una reducción de la corteza del precúneo, de nuevo predominantemente asociada a los típicos. Esta es un área involucrada con la atención, las imágenes y los procesos de memoria, y se ha reportado como reducida en volumen (Shapleske et al, 2002) y alterada en función (Kumari et al, 2002; Shapleske et al, 2002) en la esquizofrenia., El precúneo puede estar involucrado en la psicopatología de la esquizofrenia, y como tal podría ser un sitio potencial de acción para los antipsicóticos.
conclusión
sobre la base de nuestros hallazgos, nos gustaría sugerir que, incluso después del tratamiento a corto plazo, tanto los antipsicóticos típicos como los atípicos afectan la estructura cerebral. Aunque estas dos clases de fármacos pueden compartir algunos efectos comunes sobre la estructura cerebral, parece haber importantes diferencias cuantitativas en el alcance de estos efectos, lo que puede explicar algunas de las diferencias en su perfil clínico y efectos secundarios., Las hipótesis propuestas en este trabajo deberán ser probadas en futuros estudios ad hoc utilizando un diseño aleatorizado.