artículos de revisión
diagnóstico de laboratorio de meningitis linfocítica
Sérgio Monteiro de Almeida; Meri Bordignon Nogueira; Sonia Mara Raboni; Luine Rosele Vidal
Universidad Federal de Paraná; Curitiba, PR, Brasil
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la meningitis es el principal síndrome infeccioso del sistema nervioso central (SNC). Los virus o bacterias pueden causar meningitis aguda de etiología infecciosa., El término «Meningitis aséptica» denota un síndrome clínico con predominio de linfocitos en el líquido cefalorraquídeo (LCR), sin agentes bacterianos comunes identificados en el LCR. La meningitis Viral se considera la principal causa de la meningitis linfocítica. Hay otras etiologías de naturaleza infecciosa. El examen del LCR es esencial para establecer el diagnóstico e identificar el agente etiológico de la meningitis linfocítica. Se examinaron las características del LCR y el diagnóstico diferencial de los principales tipos de meningitis.,
Palabras Clave: líquido cefalorraquídeo, meningitis linfocítica, meningitis viral, meningitis.
Las infecciones del sistema nervioso Central (SNC) clásicamente se clasifican como meningitis y encefalitis . La Meningitis es el síndrome infeccioso más común del SNC, definido como una inflamación de las meninges. Los síntomas clínicos son fiebre, malestar, vómitos y en algunos casos, erupciones petequiales., Los signos de irritación meníngea incluyen rigidez en el cuello, el signo de Kernig, (una inflexión de la rodilla cuando la extremidad se coloca en un cierto grado de inflexión relativa al tronco), y el signo de Brudzinski, (una inflexión involuntaria de la extremidad después de una inflexión de la cabeza). Estos signos se perciben mal en los adultos. En un estudio de adultos, tanto los signos de Kernig como de Brudzinski tuvieron una sensibilidad de solo 5%, mientras que la sensibilidad de la rigidez nucal fue de 30%. La naturaleza no específica de los síntomas y signos clínicos significa que a menudo debemos tratar y a buscar otros exámenes para confirmar el diagnóstico .,
Los signos de irritación meníngea son raros entre los niños más pequeños. Los niños pequeños pueden presentar otros signos, como incapacidad para alimentarse, vómitos, somnolencia, convulsiones y una fontanela abultada. La tabla 1 presenta la clasificación de la meningitis de acuerdo con la duración.
la encefalitis incluye signos clínicos de compromiso del parénquima cerebral, fiebre, dolor de cabeza crónico, alteración de la conciencia, que puede ser seguida por señales neurológicas focales o convulsiones de inicio Reciente., La meningoencefalitis ocurre cuando la meningitis es seguida por la implicación del parénquima cerebral.
la meningitis aguda con etiología infecciosa es viral o bacteriana. Desde el primer mes de vida, las bacterias H. influenzae, N. meningitidis y S. pneumoniae son responsables del 70 al 90% de los casos de meningitis bacteriana aguda en todas las regiones del mundo . Las infecciones por H. influenzae se han reducido significativamente debido a la vacunación sistemática. Los métodos utilizados para el diagnóstico etiológico de la meningitis bacteriana aguda se indican en la Tabla 2 .,
la meningitis crónica de causas infecciosas es causada por tuberculosis, sífilis, hongos (principalmente Cryptococcus neoformans), cisticercosis e histoplasmosis, entre otras causas .
aséptico significa, según el Diccionario Oxford, libre de putrefacción o envenenamiento de la sangre y ausencia de gérmenes patógenos. El término «Meningitis aséptica» se relaciona con el síndrome clínico de inflamación de las meninges, con predominio de linfocitos en el líquido cefalorraquídeo (LCR), y sin agentes bacterianos comunes en el LCR., La ausencia de signos de compromiso del parénquima encefálico está implícita (encefalitis). Muchos autores consideran que el término meningitis aséptica es sinónimo de meningitis viral, aunque la meningitis linfocitaria sería más apropiada. Aunque la meningitis viral es la principal causa de aumento de linfocitos en el LCR, existen otras etiologías de naturaleza infecciosa (Tabla 3) .
diagnóstico de Meningitis linfocítica
Cuando existe sospecha clínica de meningitis, es obligatorio el análisis del LCR., El examen del LCR es esencial para establecer el diagnóstico e identificar el agente etiológico. Las características del LCR de los principales tipos de meningitis se indican en la Tabla 4 .
el sitio preferente para la recolección de LCR es lumbar, a nivel del saco dural . Una punción cisternal, a nivel de la cisterna magna, tiene indicaciones restringidas hoy en día . La única indicación absoluta para la punción cisternal es la hipertensión intracraneal o la infección dérmica/epidérmica en la región lumbar., La punción lumbar debe hacerse obligatoriamente cuando hay sospecha de un proceso medular; en estos casos, si la punción se realiza a nivel subocciptal, el LCR puede permanecer sin alteraciones. Otra localización para la recolección de LCR es ventricular. La punción Ventricular es siempre un procedimiento neuroquirúrgico; no es el lugar de elección para la recolección de LCR. Se realiza principalmente en niños con fontanela abierta, en pacientes neuroquirúrgicos o en aquellos con problemas de derivación ventricular .
la mejor prueba para diferenciar la meningitis bacteriana de la viral es la prueba de lactato de LCR., Los niveles de lactato son particularmente importantes cuando la tinción de Gram en el LCR es negativa y hay un predominio de células polimorfonucleares (PMN), con baja glucosa en el LCR . Las concentraciones de lactato en LCR superiores a 3,5 mmol / L son características de la meningitis bacteriana aguda. Como la concentración de lactato en el LCR es independiente de la del suero, no hay necesidad de recolectar suero compatible. Los niveles de lactato en LCR también son útiles para el diagnóstico de meningitis bacteriana aguda postquirúrgica, cuando no hay un aumento específico de células y proteínas .,
la repetición de la punción Lumbar se recomienda para un paciente con fiebre y cefalea crónica que no desaparece después de algunos días, para pacientes con predominio de leucocitos polimorfonucleares, o baja glucosa en el LCR, o en caso de duda en el diagnóstico inicial. A medida que los estudios de Biología molecular del LCR sigan mejorando y se disponga más fácilmente de nuevas técnicas de diagnóstico, se identificarán con mayor frecuencia los agentes etiológicos de la meningitis viral .,
el predominio de PMN (50%) Puede ocurrir dentro de las primeras seis horas de la aparición de la meningitis viral; después de este tiempo hay un cambio en las características del LCR al patrón típico de meningitis viral .
cantidad de LCR recolectada
para determinar la cantidad de LCR a recolectar, se deben considerar los análisis de LCR que se solicitarán (Tabla 5). En general, se recogen de 10 a 15 mL de LCR con fines diagnósticos; se producen 500 mL de LCR (0,4 mL/min) al día. El tiempo medio para la renovación total del MCA es de cuatro a cuatro horas., Los 10 a 15 mL retirados se renovarán en unos 30 minutos.
para buscar el alcohol-ácido bacilos resistentes (BAAR), hongos o células neoplásicas, 5 mL son necesarios para cada análisis. Además, más de tres punciones seriadas en LCR aumentan la sensibilidad de tales muestreos.
El número total de células del LCR debe analizarse lo antes posible, al menos dos horas después de la punción lumbar. La destrucción celular, la precipitación y la formación de fibrina comienzan inmediatamente. Estos pueden interferir significativamente con los recuentos celulares., Si el líquido cefalorraquídeo no se analiza inmediatamente, la muestra debe mantenerse refrigerada . Casi el 40% de los glóbulos blancos se destruyen después de dos horas a temperatura ambiente y a 4ºC se destruye el 15%. Una hora después de la recolección hay una reducción del 32% en los recuentos iniciales de neutrófilos, y después de dos horas, se pierden el 50%. No hay reducción significativa de linfocitos o monocitos hasta tres horas después de la recolección.
el número normal de glóbulos blancos en el LCR en adultos varía de 0 a 3 células / mm3, o según algunos autores, un máximo de 5 células / mm3 ., En niños menores de un año, varía de 0 a 30 células/mm3; sin embargo, no hay un consenso absoluto sobre los valores normales de las células del LCR en niños . El LCR Normal contiene un pequeño número de linfocitos y monocitos. Los valores de referencia se indican en el cuadro 6. Los linfocitos presentes en el LCR son similares a los de la sangre periférica. Predominan los linfocitos pequeños, y del 75 al 95% son linfocitos T.,
meningitis linfocítica con etiología infecciosa
meningitis Viral
la meningitis Viral es una enfermedad mundial, que puede ser esporádica o epidémica. A pesar de las bajas tasas de mortalidad, puede haber una alta morbilidad . Los principales virus causantes de meningitis se indican en la Tabla 7.
los enterovirus No polio son responsables de la mayoría de los casos de meningitis viral (50% a 80%), especialmente durante el verano., Dentro del grupo enterovirus, hay una división importante en la familia Picornaviridae: Echovirus , los poliovirus y los coxsackievirus de los grupos A y B 1,2. Los Enterovirus números 70 y 71 muestran un fuerte neurotropismo, que se asocia con meningoencefalitis, síndromes paralíticos tipo polio, síndrome de Guillain Barré, así como con meningitis. El subgrupo B del virus Coxsackie es responsable del 60% de los casos de meningitis en niños menores de tres años .
los virus de la familia del herpes colectivamente son responsables del 4% de los casos de meningitis., La Meningitis es causada con mayor frecuencia por el VHS-2; el VHS-1, 2 y el VEB se asocian con meningitis linfocítica recurrente .
casi 5% a 10% de los VIH positivos tienen meningitis en cualquier fase de la infección; sin embargo, es más frecuente durante el período de seroconversión. La prueba ELISA para anticuerpos anti-VIH en el LCR y en suero es generalmente negativa en esta fase. Para el diagnóstico, se debe seguir a los pacientes con sospecha de meningitis por VIH y repetir el ELISA anti-VIH del suero, o se puede determinar la carga viral del LCR-VIH.,
la enfermedad parotídea puede asociarse a meningitis en 10% a 20% de los casos; es más frecuente durante los meses de invierno, y en pacientes varones en una proporción de 3/1.
la investigación de laboratorio de la meningitis linfocítica se muestra en la Tabla 8. Las técnicas de laboratorio para la detención viral son: aislamiento viral en cultivo celular (realizado en laboratorios de referencia) y detección del genoma viral mediante RT-PCR o PCR.,
la detección de anticuerpos anti-virus específicos, que pueden ser útiles, en general se está sustituyendo gradualmente por técnicas moleculares de amplificación del genoma (RT-PCR/PCR). Otros materiales clínicos, como las heces, la orina y la sangre, se pueden analizar en asociación con el LCR. Sin embargo, la positividad de la reacción no confirma la infección del SNC .
la encefalitis por Herpes, junto con la infección por VHS-1, es diagnósticamente diferente de la meningitis. El LCR está alterado en el 97% de los casos. Sin embargo, no hay alteraciones patognomónicas., Hay un aumento de los glóbulos blancos, de 5 a 500 células/mm3, con predominio de linfocitos, aumento moderado de la proteína total del LCR y glucosa normal o ligeramente reducida . La presencia de glóbulos rojos, en ausencia de punción lumbar traumática, ocurre en el 40% de los casos y el LCR xantocrómico ocurre en el 11% de los casos. Estas dos características del LCR ayudan a distinguir el diagnóstico de otros tipos de encefalitis . El aumento en los niveles de IgG ocurre después de la segunda semana de la enfermedad. Los niveles específicos de IgG anti-VHS en el LCR están elevados y corresponden al aumento en el suero., Pueden permanecer altos tres meses a tres años después de la enfermedad aguda . La mayoría de los pacientes han desarrollado anticuerpos séricos contra el VHS previamente; por lo tanto, las pruebas serológicas no tienen un valor diagnóstico. Un aumento de cuatro veces en los anticuerpos séricos no representa sensibilidad o especificidad. Hay síntesis intratecal de anticuerpos anti-VHS contra el VHS; un aumento de cuatro veces en estos anticuerpos o un aumento en la relación de anticuerpos anti-VHS en el LCR/suero tienen valor diagnóstico; sin embargo, este aumento ocurre lentamente y se utiliza como confirmación diagnóstica retrospectivamente ., La detección de anticuerpos específicos anti-VHS se puede calcular a través de la relación (índice de anticuerpos – AI) entre los cocientes LCR/Suero para los anticuerpos específicos (Q spec) y el cociente IgG (Q IgG), AI = Q spec/Q IgG. Valores superiores a 1,5 indican la síntesis local de anticuerpos específicos . La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en el LCR, para amplificar el ADN del VHS, es el método de elección para el diagnóstico del VHS . La PCR es positiva 24 a 48 horas después del inicio de los síntomas neurológicos y permanece positiva durante dos a cinco días después del inicio del tratamiento con antivirales.,
la sensibilidad de la reacción PCR depende de una serie de factores. La sensibilidad de la PCR para el VHS es del 94%, la especificidad es del 98%, el valor predictivo positivo es del 95% y el valor predictivo negativo es del 98%.
existe una relación entre la detección del virus por PCR en el LCR y la aparición de síntomas neurológicos. La mayor positividad de la PCR para enterovrrus ocurre entre el 3er y el 14to día .
neurosífilis
CSF VDRL es el estándar de oro para el diagnóstico de neurosífilis; tiene una sensibilidad de 30% a 70% ., Los resultados falsos positivos se describen solo en casos de punción lumbar traumática. Un VDRL positivo en LCR establece el diagnóstico; sin embargo, si es negativo, el VDRL en LCR no excluye el diagnóstico. El FTA-ABS en LCR es 100% positivo en casos de neurosífilis y negativo en 100% de los casos sin sífilis; 23% de los casos con sífilis sistémica son positivos. El porcentaje de resultados falsos positivos es tan alto como el suero FTA-ABS . La sensibilidad del LCR FTA ABS es del 100%, y la especificidad varía de 39% a 89%.,
se deben sospechar otras causas de meningitis linfocítica, dependiendo de la región de origen del paciente o de su estado inmunológico .
Meningitis linfocítica de etiología no infecciosa
meningitis química
algunos medicamentos intratecales, como antibióticos, como Metrotexato, anestésicos, aracitina, baclofeno, corticoides o productos químicos de contraste, pueden causar meningitis química. La presencia de sangre en el LCR debido a la hemorragia subaracnoidea también puede causar un aumento en las células del LCR y glucosa baja. El LCR Normal no tiene glóbulos rojos., Cuando hay glóbulos rojos en el LCR, es importante separar la hemorragia subaracnoidea de la punción lumbar traumática (Tabla 10).
los macrófagos con glóbulos rojos en su interior no tienen valor para diferenciar tiene de punción lumbar traumática, porque los macrófagos persisten con actividad fagocítica in vitro más de seis horas. Los glóbulos rojos crenados tampoco son importantes en el diagnóstico diferencial. Los tres primeros criterios proporcionan el diagnóstico diferencial en casi el 80% de los casos., Un LCR con punción traumática tiene un aumento de células y proteínas, debido a la fuga de estos elementos de la sangre. La corrección del número total de células del LCR se realiza siguiendo la relación:
prácticamente, se considera que cada 700 a 1.000 glóbulos rojos/mm3 aumenta 1 célula/mm3 en el LCR y 1 mg / dL de proteína total del LCR. Esta corrección es válida solo para la punción lumbar traumática; en el caso de la Ash hay un aumento en las células totales del LCR debido a la meningitis química causada por la presencia de sangre en el espacio subaracnoideo.,
Meningitis medicamentosa
el uso sistémico de algunos medicamentos, como antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos con sulfa, inmunoglobulina intravenosa, isoniazida y Muromonab-CD3, puede causar un aumento de leucocitos en el LCR, con predominio de linfocitos .
Meningitis Carcinomatosa
la hipótesis de compromiso del SNC por neoplasias malignas debe ser examinada en un paciente con neoplasias malignas conocidas y síntomas neurológicos. Las células malignas de una variedad de tumores, metastásicos o primarios, se pueden detectar en el LCR., Cualquier tipo de neoplasia puede propagarse a las leptomeninges. Esta diseminación ocurre con mayor frecuencia en enfermedades hematológicas agudas, como la leucemia y los linfomas. Entre los tumores sólidos, la diseminación es más frecuente con melanomas y cáncer de mama o pulmón. Entre los tumores primarios del SNC, las células tumorales se encuentran con mayor frecuencia en el LCR en los gliomas y meduloblastomas, debido a su mayor incidencia y tendencia a diseminarse al espacio subaracnoideo. La frecuencia de linfomas primarios del SNC ha aumentado con el tiempo y es particularmente alta en pacientes con alteraciones de la inmunidad celular, como el VIH .,
la tasa de positividad para detectar células malignas en el LCR varía en la literatura, pero es de alrededor del 24%, y se supone que depende de varios factores, como la confirmación histológica, la localización de la recolección del LCR y la metodología de procesamiento del LCR . La sensibilidad para detectar células malignas en el LCR cambia de acuerdo con el tipo de neoplasia, y con la ubicación anatómica, así como con la afectación meníngea y su extensión y el número de células malignas en el LCR ., Los tumores cerebrales primarios que exfoliaban las células al LCR estaban ubicados adyacentes al ventrículo. En contraste, las células de tumores profundamente localizados en el parénquima cerebral son más difíciles de encontrar en el LCR .
en el caso específico de los linfomas, algunos marcadores pueden ayudar a diferenciar el aumento del número total de células de una reacción inflamatoria o una infiltración del SNC. Por ejemplo, la interleucina-10 (IL-10), un factor de crecimiento y diferenciación de células B, es normalmente indetectable en el LCR. Las células del linfoma sistémico producen IL-10., Se han encontrado niveles elevados de interleucina-6 (IL-6), una citocina inflamatoria producida por los linfocitos B y T, en trastornos inflamatorios no malignos infecciosos y no infecciosos. La IL-10 elevada con una proporción de IL-10 a IL-6 mayor de 1,0 es un fuerte predictor de la presencia de células de linfoma en el LCR. Alternativamente, una relación IL-10 a IL-6 de menos de 1.0 es característica de un trastorno inflamatorio infeccioso o no infeccioso no maligno .
Los métodos con más sensibilidad y especificidad que la morfología celular son necesarios para identificar correctamente las células malignas en el LCR., Aunque la citología del LCR es útil, las células malignas no se detectan hasta en un tercio de los pacientes que tienen pruebas clínicas o radiográficas convincentes de meningitis neoplásica. Se están probando nuevos procedimientos que pueden mejorar la identificación temprana de células malignas en el LCR. Actualmente, el diagnóstico generalmente se hace después del inicio de las manifestaciones neurológicas y anuncia un curso rápidamente fatal para la mayoría de los pacientes. Las técnicas de inmunocitoquímica, inmunofenotipificación y marcadores bioquímicos o inmunológicos pueden ayudar en este diagnóstico ., El análisis de las características bioquímicas y celulares del LCR, aunque no es específico para el diagnóstico de compromiso maligno del SNC, es importante y puede ayudar con el diagnóstico de neoplasias del SNC, cuando se relaciona con otras características clínicas o de biomarcadores.
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