Acetil-CoA con el grupo acetil indicado en azul.
Las grasas almacenadas en el tejido adiposo se liberan de las células grasas en la sangre como ácidos grasos libres y glicerol cuando los niveles de insulina son bajos y los niveles de glucagón y epinefrina en la sangre son altos. Esto ocurre entre las comidas, durante el ayuno, la inanición y el ejercicio extenuante, cuando es probable que los niveles de glucosa en sangre disminuyan. Los ácidos grasos son combustibles de muy alta energía y son absorbidos por todas las células metabolizadoras que tienen mitocondrias., Esto se debe a que los ácidos grasos solo se pueden metabolizar en las mitocondrias. Los glóbulos rojos no contienen mitocondrias y, por lo tanto, dependen completamente de la glucólisis anaeróbica para sus necesidades de energía. En todos los demás tejidos, los ácidos grasos que entran en las células metabolizadoras se combinan con la coenzima A para formar cadenas de acil-CoA. Estos se transfieren a las mitocondrias de las células, donde se descomponen en unidades acetil-CoA por una secuencia de reacciones conocidas como β-oxidación.,
la acetil-CoA producida por β-oxidación entra en el ciclo del ácido cítrico en la mitocondria mediante la combinación con oxaloacetato para formar citrato. Esto resulta en la combustión completa del grupo acetil de acetil-CoA (ver diagrama de arriba, a la derecha) a CO2 y agua. La energía liberada en este proceso se captura en forma de 1 GTP y 11 moléculas de ATP por grupo acetilo (o molécula de ácido acético) oxidadas. Este es el destino de la acetil-CoA donde ocurre la β-oxidación de ácidos grasos, excepto en ciertas circunstancias en el hígado., En el hígado, el oxaloacetato se desvía total o parcialmente a la vía gluconeogénica durante el ayuno, la inanición, una dieta baja en carbohidratos, el ejercicio extenuante prolongado y en la diabetes mellitus tipo 1 no controlada. Bajo estas circunstancias, el oxaloacetato se hidrogena en malato que luego se elimina de la mitocondria para convertirse en glucosa en el citoplasma de las células hepáticas, desde donde la glucosa se libera a la sangre., En el hígado, por lo tanto, el oxaloacetato no está disponible para la condensación con acetil-CoA cuando la gluconeogénesis significativa ha sido estimulada por la insulina baja (o ausente) y las concentraciones altas de glucagón en la sangre. Bajo estas circunstancias, el acetil-CoA se desvía hacia la formación de acetoacetato y beta-hidroxibutirato. El acetoacetato, el beta-hidroxibutirato y su producto de degradación espontánea, la acetona, se conocen como cuerpos cetónicos. Los cuerpos cetónicos son liberados por el hígado a la sangre., Todas las células con mitocondrias pueden tomar cuerpos cetónicos de la sangre y reconvertirlos en acetil-CoA, que luego se puede utilizar como combustible en sus ciclos de ácido cítrico, ya que ningún otro tejido puede desviar su oxaloacetato a la vía gluconeogénica de la manera en que el hígado hace esto. A diferencia de los ácidos grasos libres, los cuerpos cetónicos pueden cruzar la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, están disponibles como combustible para las células del sistema nervioso central, actuando como un sustituto de la glucosa, en la que estas células sobreviven normalmente., La aparición de altos niveles de cuerpos cetónicos en la sangre durante la inanición, una dieta baja en carbohidratos y ejercicio pesado prolongado puede conducir a la cetosis, y en su forma extrema en la diabetes mellitus tipo 1 fuera de control, como la cetoacidosis.
El acetoacetato tiene un olor muy característico, para las personas que pueden detectar este olor, que se produce en la respiración y la orina durante la cetosis. Por otro lado, la mayoría de las personas pueden oler acetona, cuyo olor «dulce & afrutado» también caracteriza el aliento de las personas en cetosis o, especialmente, cetoacidosis.