17 Ago 2018

Después de años de ataques y arranques, las inmunoterapias anti-amiloides finalmente están alcanzando su objetivo de manera efectiva. Al menos cuatro fármacos han demostrado la capacidad de eliminar placas del cerebro: aducanumab, gantenerumab, LY3002813 de Lilly y BAN2401 (noticias de la Conferencia de julio de 2018). En la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer, celebrada del 22 al 26 de julio en Chicago, Los investigadores presentaron nuevos datos de gantenerumab y LY3002813, también conocido como n3pg/donanemab., Se aseguró el caso de que estos anticuerpos pueden limpiar el amiloide cerebral, llevando a muchas personas con enfermedad de Alzheimer sintomática temprana por debajo del umbral de positividad amiloide. En uno o dos años, esta autorización tomó mucho tiempo. Pero aún así: Gregory Klein en Roche afirmó que dos años de tratamiento con dosis altas de gantenerumab esencialmente restablece la trayectoria de acumulación amiloide de una persona. «Estamos retrasando el reloj 15 años», dijo Klein a la audiencia.

  • Después de dos años, la mitad de los pacientes con EA que toman gantenerumab son negativos para el amiloide.,
  • Un tercio desarrolla ARIA-E, generalmente sin síntomas.
  • El N3pG de Lilly, dirigido contra pyroglutamate Aß, elimina las placas en seis meses.

para lograr estas tasas de aclaramiento, los investigadores han tenido que aumentar en gran medida la dosis de anticuerpos, en muchos casos cuadruplicando las cantidades utilizadas en ensayos anteriores sin éxito. Lo mismo se hizo para dos anticuerpos anti-amiloide adicionales que no informaron sobre la eliminación de amiloide en AAIC., La dosis de Crenezumab se incrementó a mitad de la corriente en el ensayo Adad Colombiano, y es alta en el programa CREAD fase 3 en curso en carga; la dosis de solanezumab se aumentó en DIAN y A4, dos ensayos de prevención secundaria en curso (noticias de junio de 2017).

estas dosis altas traen un mayor riesgo de reacciones en el sitio de infusión y ARIA-E, la aparición de vasos sanguíneos con fugas que causan edema en el cerebro. En Chicago, Los científicos argumentaron que estos efectos secundarios son manejables con un monitoreo cuidadoso de los pacientes. Además, ARIA-E se puede disminuir titulando gradualmente la dosis de anticuerpos, dijeron.,

otros investigadores encontraron los datos alentadores. «Es impresionante que ahora haya cuatro medicamentos que pueden eliminar las placas amiloides del cerebro», escribió Randall Bateman de la Universidad de Washington, St.Louis, a Alzforum. Sin embargo, los médicos señalaron que el jurado aún no ha decidido en qué medida esto ayudará a los pacientes con EA. «Varios de los anticuerpos se ven bien en la eliminación de amiloide, pero la eficacia clínica todavía necesita ser demostrada», dijo Ron Petersen de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota.

fuga de cerebros.,

gammagrafías de amiloide de tres pacientes en tratamiento con gantenerumab al inicio (fila superior), un año (mitad) y dos años (parte inferior). Reducción mostrada en centiloides.

anteriormente, en la conferencia CTAD 2017, Los científicos de Roche presentaron datos de gantenerumab de seis a nueve meses de extensiones abiertas en curso de dos estudios de fase 3., Los participantes fueron titulados de 105 o 225 mg de gantenerumab subcutáneo a 1,200 mg, y después de nueve meses, su amiloide había retrocedido en un 15 por ciento, con un tercio de los participantes sumergiéndose por debajo del umbral de positividad amiloide en todo el cerebro (dic 2017 conference news).

en Chicago, Klein agregó datos de los puntos de tiempo de uno y dos años. Los investigadores transformaron los datos de PET de SUVR a la escala centiloide, siguiendo una nueva convención que facilita las comparaciones entre los datos obtenidos con diferentes trazadores (Feb 2013 conference news; Nov 2014 news)., En el primer año, 61 participantes se sometieron a Tep amiloide; 43 de ellos habían recibido al menos seis dosis de 900 o 1.200 mg. En general, su reducción de amiloide todavía era similar a la de nueve meses, Klein mostró. Los 15 participantes de la extensión Scarlet RoAD notaron gotas de 24 centiloides a los nueve meses y 29 a un año. Los 46 participantes de Marguerite RoAD se mantuvieron estables en aproximadamente 45 centiloides de reducción en ambos puntos de tiempo. (¿Por qué la diferencia? Scarlet RoAD incluyó la EA prodrómica al inicio en comparación con la EA de leve a moderada para Marguerite RoAD., Los primeros tenían menos amiloide al inicio y habían recibido menos dosis altas de gantenerumab en un año, explicó Klein.)

por dos años, sin embargo, las cosas cambiaron dramáticamente. Los 28 participantes que se sometieron a PET en este momento en promedio habían recibido de 18 a 20 dosis de 900 mg o más. Los participantes de Scarlet RoAD perdieron 46 centiloides en amiloide, mientras que los participantes de Marguerite RoAD que habían comenzado con placebo y cambiaron a gantenerumab perdieron la friolera de 78 centiloides., Los participantes anteriormente en el brazo activo de Marguerite RoAD vieron sus escáneres reducirse en 48, porque este grupo tenía poco amiloide que perder, señaló Klein. Adam Fleisher de Lilly confirmó que con el nuevo anticuerpo de su compañía, también, cuanto mayor es la línea de base de SUVR de una persona, más reducción de amiloide tienden a publicar (ver más abajo).

para todos los grupos, el centiloide basal promedió 80, y la reducción después de dos años fue de 59. Un centiloide de 24, correspondiente a un SUVR de 1.4, es el umbral de positividad amiloide en estas exploraciones de florbetapir, dijo Klein., En la marca de dos años, la mitad de la cohorte había caído por debajo de ella, y el resto estaban en una trayectoria hacia el piso amiloide de 50 centiloides negativos, dijo Klein. El amiloide disminuyó más rápido en personas con cargas pesadas, y más lentamente a medida que las personas se acercaban al piso, agregó.

¿pero esto ayudará a las personas con su cognición y función? «Somos bastante optimistas de que estas grandes reducciones corresponderán a un beneficio clínico», dijo Klein.

Y ¿qué tan seguras son estas dosis altas?, En Chicago, Danielle Abi-Saab de Roche presentó los resultados de seguridad de la extensión de la carretera Marguerite de 219 participantes, y Mirjana Andjelkovic de la extensión de la carretera Scarlet, con 154 participantes. En ambos, las dosis más altas trajeron más ARIA-E. un tercio de los participantes en la extensión de la carretera Marguerite lo desarrollaron, en comparación con el 12 por ciento en el estudio original. En la extensión de Scarlet RoAD, fue del 28 por ciento. Las compañías de APOE4 tuvieron las tasas más altas, alcanzando el 38 por ciento en la extensión de la carretera Marguerite., Sin la titulación, se habría esperado que el 58 por ciento de los portadores de APOE4 desarrollaran ARIA-E a estas dosis, señaló Abi-Saab, lo que sugiere que la titulación funcionó para reducir la incidencia.

la mayoría de las instancias de ARIA-E fueron detectables solo en RMN. Dicho esto, una cuarta parte de los participantes con ARIA-E en cualquiera de las cohortes informó síntomas, típicamente dolor de cabeza. Cuatro participantes en la extensión de la carretera Marguerite, y tres en Scarlet RoAD, tuvieron reacciones más graves, incluyendo convulsiones, confusión, accidente cerebrovascular isquémico y síntomas neurológicos en un lado de su cuerpo., Después de suspender el medicamento, todas estas Condiciones se aclararon, dijeron los oradores. Todas las personas con ARIA-E se hicieron una resonancia magnética por mes, y en promedio, ARIA-e se resolvió completamente durante tres meses. La mayoría de los participantes con ARIA-E pudieron continuar en el estudio.

<nombre=»instancias»></a de>Los investigadores vieron que un menor número de casos de ARIA-H, o micro-hemorrágias. Estos ocurrieron en el 9 por ciento de Marguerite RoAD y en el 6.5 por ciento de los participantes de Scarlet RoAD extension., El protocolo obligó a poner fin al tratamiento en la mayoría de estos participantes.

en ambos estudios, alrededor de un tercio de los participantes desarrollaron erupciones en el lugar de la infusión. Estos fueron típicamente leves, aunque una persona abandonó debido a esta reacción.

a dosis altas de gantenerumab, la seguridad sigue siendo favorable, y los eventos de ARIA son manejables, concluyeron los oradores. Los datos de estos estudios de extensión se utilizaron para diseñar los estudios de grado 1 y 2 de fase 3 de gantenerumab subcutáneo titulados hasta dosis altas. Ambos ensayos han comenzado a inscribirse.,

El anticuerpo Anti-piroglutamato Aß de Lilly elimina la placa rápidamente

eliminación rápida.

exploraciones de amiloide de tres pacientes que toman N3pG. Línea de base (fila superior), tres meses (mitad) y seis meses (parte inferior). Lecturas dadas en suvr / centiloides; los números rojos están por debajo del punto de corte para la positividad.

los hallazgos para el N3pG de Eli Lilly son similares. Este nuevo anticuerpo se dirige a una forma de piroglutamato de Aß que es particularmente propensa a agregarse y se encuentra principalmente en placas., Al igual que con otros anticuerpos, la dosis inicial de Lilly resultó ser demasiado tímida. En la Fase 1, solo la dosis más alta utilizada, 10 mg/kg, produjo una exposición cerebral significativa. A esta dosis, el amiloide cerebral disminuyó en aproximadamente 44 centiloides, sin casi ningún ARIA. Pero había una trampa. La mayoría de los participantes fabricaron anticuerpos anti-drogas, y seis de 37 tuvieron una reacción a la infusión (noticias de la Conferencia de agosto de 2016).

esto llevó a Lilly a explorar la seguridad e inmunogenicidad de dosis más altas, y en Chicago, Fleisher presentó datos provisionales de este estudio de fase 1B en curso., Los 58 participantes tienen EA prodrómica a moderada, y tienen alrededor de 73 años de edad con una puntuación MMSE de 21. Alrededor de tres cuartas partes llevan un alelo APOE4, y su centiloide basal promedio fue de 104.

el estudio prueba tres regímenes posológicos. En uno, los participantes reciben una dosis única de 10, 20 o 40 mg / kg. En el segundo, reciben 10 mg/kg en semanas alternas durante 24 semanas. El tercero es un programa de dosificación crónica de 10 o 20 mg/kg cada mes durante 16 meses, o hasta que la gammagrafía amiloide del participante dé negativo., Cada esquema de dosificación incluye de nueve a 12 participantes aleatorizados 3: 1 A fármaco o placebo, excepto para la dosis única de 40 mg/kg, que tiene solo dos participantes. Además de la evaluación regular de anticuerpos anti-drogas, las exploraciones de amiloide y resonancia magnética se realizan trimestralmente, y las pruebas cognitivas cada seis meses.

Fleisher informó a la audiencia de la AAIC que la carga de placa disminuye incluso después de una sola dosis del anticuerpo y se estabiliza en el nuevo nivel durante el seguimiento. Las dosis más altas producen una mayor reducción, siendo la más alta hasta ahora una caída media de 70 centiloides con seis meses de 20 mg/kg., En este grupo de dosis más alta, tres de seis pacientes se han vuelto amiloides negativos hasta ahora, dijo Fleisher. Añadió que no todos respondieron a la dosificación crónica de 10 mg/kg, pero todos respondieron a 20 mg/kg.

Por desgracia, Lilly también vio más ARIA en dosis más altas. Alrededor de un cuarto de los participantes con dosis desarrollaron ARIA-E. dos personas informaron síntomas como dolores de cabeza, confusión y somnolencia, que desaparecieron después de que se detuvo la dosis. A diferencia del primer ensayo, solo un participante experimentó un sarpullido en el lugar de la perfusión, y solo con la primera dosis., Sin embargo, como antes, casi todos los pacientes fabricaron anticuerpos anti-drogas. Estos no han causado efectos secundarios aparentes hasta el momento. Tampoco afectaron la eficacia de Np3G, excepto en un paciente cuyas células B bombearon cantidades masivas de anticuerpos, más de 100,000 por molécula de fármaco. Los investigadores detuvieron el tratamiento en este participante, así como en otro con microhemorragia y en 11 con ARIA-E. Lilly está monitoreando de cerca a todos los participantes durante 18 meses.,

mientras este estudio está en curso, Lilly ha avanzado el N3pG a la Fase 2, donde se está probando en combinación con el inhibidor de BACE LY3202626 de Lilly. Apodado pionero, este ensayo es el PRIMERO en probar una combinación de terapias modificadoras de la enfermedad para la EA, dijo Michael Irizarry de Lilly en AAIC. El ensayo se está inscribiendo actualmente, dirigido a 375 participantes con EA sintomática temprana. Se dividirán equitativamente entre tres brazos. Un grupo recibirá placebo, otro N3pG, y el tercero tanto N3pG como el inhibidor BACE., La variable principal será la escala integrada de clasificación de la enfermedad de Alzheimer (iADRS) desarrollada por Lilly, con ADAS-Cog, CDR, MMSE y ADCS iADL como resultados secundarios. Los investigadores también analizarán la RM volumétrica, la PET amiloide y la PET tau, así como la seguridad y la tolerabilidad.

notablemente, el ensayo inscribirá solo a personas cuya acumulación de enredos neurofibrilares cae dentro de un rango bajo a medio definido como un SUVR de 1.15 a 1.36 por flortaucipir PET., Esto se debe a que las personas con menos tau que el punto de corte inferior muestran poco deterioro cognitivo durante uno o dos años, mientras que las personas con más tau que el punto de corte superior podrían estar en una etapa demasiado avanzada para seguir beneficiándose de un tratamiento anti-amiloide. La estratificación de los participantes en ensayos anteriores por su señal Tep tau ha mostrado una estrecha correspondencia entre la patología tau al inicio y la tasa posterior de deterioro cognitivo, señaló Irizarry.- Madolyn Bowman Rogers.,itations

  1. Gantenerumab
  2. Donanemab
  3. LY3202626

otras citas

  1. N3pG

citas externas

  1. GRADUATE 1
  2. 2
  3. TRAILBLAZER

lectura adicional

noticias

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  4. de secado 12 mayo 2017