el estudio PRIME es el primer ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de un antipsicótico atípico en esta población clínica recién definida. El estudio incorpora fases a largo plazo con y sin medicación para determinar la tasa de conversión de inicio psicótico en esta población, así como la seguridad y eficacia de la intervención antipsicótica en esta etapa del desarrollo de la enfermedad.,
«mientras que la idea no es nueva, varios desarrollos recientes han hecho que la investigación de intervención temprana sea factible, ética y convincente», observaron el investigador principal Thomas McGlashan, M. D., y sus colegas (McGlashan et al., 2003).
hay indicios de que el tratamiento antipsicótico temprano se administró antes (Falloon, 1992; McGorry et al., en prensa) o poco después del inicio psicótico (Lieberman y Fenton, 2000) puede aumentar la respuesta al tratamiento y producir mejores resultados a largo plazo., Aunque no ha habido ensayos controlados, el tratamiento en la fase prodrómica parece ejercer algún efecto preventivo (McGorry et al., en prensa).
el desarrollo de antipsicóticos atípicos también ha brindado la oportunidad de una intervención temprana más segura, en la evaluación de los investigadores. Aunque reconoce efectos secundarios como el aumento de peso y la somnolencia, McGlashan y sus colegas consideran que los riesgos de una reacción adversa aguda a los antipsicóticos atípicos en la fase prodrómica son menores que los de los fármacos más antiguos., Sin embargo, sigue existiendo el peligro particular de intentar un tratamiento preventivo con medicamentos en pacientes que pueden ser diagnosticados incorrectamente como prodrómicos.
«Si bien estos riesgos acompañan a cualquier estudio de tratamiento de neurolépticos en la esquizofrenia», McGlashan y sus colegas (2003) señalaron: «se magnifican en la intervención prodromal porque tales muestras pueden contener personas que son prodromales falsos positivos que están expuestos a los riesgos, pero no necesariamente a los beneficios del diagnóstico y el tratamiento antipsicótico.,»
Diagnosticing Prodrome
un método preciso de identificación y calificación de los síntomas del síndrome prodrómico fue esencial, entonces, para el progreso de la investigación de intervención temprana. La escala de síntomas prodrómicos (SOPS) desarrollada por McGlashan y sus colegas (2001) proporcionó una escala de seis puntos y criterios de anclaje para clasificar cinco síntomas positivos atenuados, cuatro síntomas de desorganización y cuatro síntomas generales. El SOPS se distingue de otras escalas de gravedad de la enfermedad psicótica por tener una mayor sensibilidad para los síntomas subpsicóticos o atenuados.,
los investigadores principales incorporaron la escala de calificación SOPS en el formato de entrevista diagnóstica de la entrevista estructurada para Síndrome prodrómico (SIPS) (Miller et al., 2002b). Con este proceso de entrevista, los investigadores podrían evaluar los síntomas positivos del SOPS, emplear la escala global Assessment of Functioning (GAF) y obtener antecedentes familiares de enfermedad mental., Estas evaluaciones luego se aplicaron contra los criterios de síndromes prodrómicos (COPS) para clasificar a los pacientes en tres subgrupos prodrómicos de alto riesgo que tenían, respectivamente, riesgo genético y estado de deterioro, estado de síntoma positivo atenuado o estado psicótico intermitente breve. Estas clasificaciones han sido previamente reportadas predictivas del inicio de psicosis dentro de un año (Yung y McGorry, 1996).,
para establecer la tasa de desarrollo de psicosis así como la eficacia del tratamiento en esta población, se desarrolló una escala final para definir el inicio de síntomas psicóticos o «conversión» de la fase prodrómica. La escala de presencia de psicosis (POPS) marca el inicio por la presencia de síntomas positivos a nivel psicótico de intensidad y de suficiente frecuencia y duración (McGlashan et al., 2003).
los investigadores han reportado que los SIPS tienen alta confiabilidad interrater y validez predictiva (Miller et al., 2002a; Miller et al., 2002b)., En todos los lugares del estudio, los pacientes que cumplían los criterios prodrómicos experimentaron un inicio psicótico de entre el 36% y el 54% en el plazo de un año. La mayoría de los pacientes se convirtieron en los primeros seis meses de la evaluación inicial. Esto indicó que los instrumentos y criterios fueron útiles para identificar a los pacientes en la fase prodrómica tardía de su enfermedad:» los resultados respaldan la validez de estos criterios como definidores de Estados prodrómicos que marcan un alto riesgo inminente de psicosis » (McGlashan et al., 2003).,
diseño principal del estudio
durante el estudio, tras el cribado y la evaluación basal, los pacientes son aleatorizados a seguimientos doble ciego de un año de olanzapina de 5 mg/día a 15 mg / día o placebo. Las intervenciones psicosociales están disponibles, pero varían en naturaleza según los sitios de estudio, desde un enfoque de capacitación para resolver problemas, hasta psicoeducación sobre síntomas y medicamentos, Hasta el manejo del estrés.
se hace un seguimiento de los pacientes durante un año adicional después de suspender la medicación o el placebo., Al final de este segundo año, si no han manifestado psicosis, los pacientes son sometidos a una supervisión clínica apropiada no estudiada. Si aparecen síntomas psicóticos en este periodo o antes, los pacientes pasan a una fase de rescate de seis meses con olanzapina abierta de 5 mg/día a 20 mg/día. Una tercera fase de seguimiento de un año está abierta para completar a los pacientes y para aquellos que han interrumpido el estudio pero desean mantener el contacto. La inclusión abierta pretende facilitar la determinación de la tasa de conversión psicótica entre estos pacientes con síndrome prodrómico putativo.,
la población del estudio se describe en detalle en un informe separado (Miller et al., 2003). Cada paciente tenía alguna forma de contacto psiquiátrico antes de entrar en el estudio. Los antidepresivos fueron la clase de medicación psiquiátrica más frecuentemente prescrita, con aproximadamente 40% de los pacientes relatando su uso. Todos los pacientes que habían recibido tratamiento antidepresivo habían suspendido el medicamento antes de la evaluación basal del estudio debido a la falta de efecto o a volverse más sintomáticos y/o funcionalmente comprometidos mientras tomaban el medicamento.,
los investigadores observaron, sin embargo, que el nivel de síntomas afectivos no era alto en el momento de la inscripción. Especularon que el tratamiento antidepresivo podría haber servido para detectar a pacientes cuyos síntomas eran prodromo de enfermedad afectiva en lugar de psicótica. «Puede ser que veamos personas prodromalmente sintomáticas para quienes el tratamiento antidepresivo no ha funcionado porque la fisiopatología subyacente no es de naturaleza afectiva», indicaron. «El tratamiento con antidepresivos, en cierto sentido, clasifica a los pacientes con trastornos afectivos primarios en un camino diferente» (Miller et al., 2003).,
La mayoría de los pacientes (93%) cumplieron los criterios para el estado prodrómico del síntoma positivo atenuado. Diez de estos pacientes también cumplieron criterios de riesgo genético y estado de deterioro, junto con otros tres en esta categoría. No se encontraron pacientes con estado psicótico intermitente breve.
aunque la gravedad de los síntomas psiquiátricos generalmente no excedió el nivel medido con SOPS, las puntuaciones de GAF reflejaron una discapacidad funcional sustancial; con una pérdida de capacidad funcional de 15 puntos en el año anterior al contacto con la clínica del estudio., «Esta es una población que está claramente discapacitada a pesar de una relativa quietud de expresión sintomática», observaron los investigadores (Miller et al., 2003).
este hallazgo fue consistente con la revisión de Miller y colegas de la literatura, que indicó que los síntomas del prodromo finalmente emergen junto con el deterioro funcional (Davidson et al., 1999; Maurer y Hafner, 1995). «La fase prodrómica parece comenzar con la pérdida de capacidades instrumentales complejas, como el funcionamiento social e intelectual», señalaron los investigadores., «La formación de síntomas suele seguir tales desarrollos, primero con síntomas que son negativos y/o afectivos, luego con síntomas que son positivos» (Miller et al., 2003).
la pregunta principal planteada en el estudio PRIME-si la intervención antipsicótica temprana puede retrasar o prevenir el inicio de la psicosis-probablemente se ampliará para considerar si dicha intervención mejora el nivel de funcionamiento., Estos resultados, que probablemente incluyen pacientes en prodromo tardío, dados los altos niveles de discapacidad funcional, también plantearán la cuestión de si, dados suficientes criterios diagnósticos, habría un beneficio adicional de intervenir en prodromo temprano.
Davidson M, Reichenberg a, Rabinowitz J et al. (1999), Behavioral and intellectual markers for schizophrenia in apparently healthy male adolescents. Am J Psychiatry 156 (9): 1328-1335 .Maurer K, Hafner H (1995), Methodological aspects of onsetet assessment in schizophrenia. Schizophr Res 15 (3): 265-276.,McGlashan TH, Miller TJ, Woods SW et al. (2001), a scale for the assessment of prodromal symptoms and states. En: Early Intervention in Psychotic Disorders, Miller TJ, Mednick s, McGlashan TH et al., eréctil. Boston: Kluwer Academic Publishing, pp135-150.McGlashan TH, Zipursky RB, Perkins D et al. (2003), el principal ensayo clínico aleatorizado, doble ciego de América del norte de olanzapina versus placebo en pacientes con riesgo de ser prodromalmente sintomáticos de psicosis. I. justificación y diseño del estudio. Schizophr Res 61 (1): 7-18.
McGorry PD, Yung AR, Phillips LJ et al., ( en prensa), ¿se puede retrasar o prevenir el primer episodio de psicosis? Ensayo aleatorizado controlado de intervenciones durante la fase prepsicótica de esquizofrenia y psicosis relacionada. Arch Gen Psychiatry. Miller TJ, McGlashan TH, Rosen ML et al. (2002a), Diagnosis and symptom assessment in theschizophrenia syndrome. 82B. Presented at the 155th Annual American Psychiatric Association Meeting. 23 De Mayo; Filadelfia.Miller TJ, McGlashan TH, Rosen JL et al., (2002b), Prospective diagnosis of the initial prodrome for schizophrenia based on the Structured Interview for Prodromal Syndromes: preliminary evidence of interrater reliability and predictive validity. Am J Psychiatry 159(5): 863-865.Miller TJ, Zipursky RB, Perkins D et al. (2003), el principal ensayo clínico aleatorizado, doble ciego de América del norte de olanzapina versus placebo en pacientes con riesgo de ser prodromalmente sintomáticos de psicosis. II. Las características basales de la «pródromos» de la muestra. Schizophr Res 61 (1): 19-30.