Was jeder Arzt wissen muss:

Erythrozytose, auch als sekundäre Polyzythämie oder sekundäre Erythrozytose bekannt, um sie von der chronischen myeloproliferativen Erkrankung, Polyzythämie vera, zu unterscheiden, ist eine Zunahme der Anzahl zirkulierender roter Zellen über dem geschlechtsspezifischen Normalniveau.

Erythrozytose kann entweder relativ (Pseudoerythrozytose) oder absolut sein.,

Relative Erythrozytose tritt auf, wenn eine Kontraktion des Plasmavolumens ohne Änderung der zirkulierenden Erythrozytenzahl auftritt; Absolute Erythrozytose stellt eine Zunahme der zirkulierenden roten Zellzahl dar, unabhängig von der Größe des Plasmavolumens. Da es keinen einfachen klinischen Assay für die Plasmavolumengröße gibt, können die beiden Arten von Erythrozytose, unabhängig davon, ob sie durch eine Erhöhung der Anzahl roter Blutkörperchen, des Hämatokrits oder des Hämoglobinspiegels definiert sind, nicht voneinander unterschieden werden.,

Da die Anzahl der roten Blutkörperchen, der Hämatokrit oder das Hämoglobin unterschiedliche Eigenschaften der gesamten zirkulierenden Masse der roten Blutkörperchen messen, können sie möglicherweise nicht kongruent auf das Vorhandensein einer Erythrozytose hinweisen, und da die Größe der Masse der roten Blutkörperchen und des Plasmavolumens unabhängig voneinander variieren kann, können Messungen der Anzahl der roten Blutkörperchen, des Hämatokrits oder des Hämoglobins nur auf das Vorhandensein einer Erythrozytose hindeuten, nicht jedoch auf deren Art oder Ausmaß.,

Wichtig ist, dass, obwohl die geschlechtsspezifischen Normen für die Anzahl der roten Blutkörperchen, den Hämatokrit oder das Hämoglobin in den letzten Jahrzehnten zurückgegangen sind, vermutlich da der Tabakkonsum nachgelassen hat, diese Veränderungen nicht weit in klinische Laborstandards aufgenommen wurden. Daher unterschätzen die aktuellen Kriterien für die Erythrozytose ihre Prävalenz.

Eine einzelne Erhöhung der Anzahl der roten Blutkörperchen, Hämatokrit oder Hämoglobin, es sei denn, extreme (Anzahl der roten Blutkörperchen größer als 6 x 106 / µL; Hämatokrit größer als 60%; Hämoglobin größer als 18.,0gm%), ist kein ausreichender Beweis für das Vorhandensein einer absoluten Erythrozytose, da eine Kontraktion des Plasmavolumens dies ebenfalls tun kann. Daher erfordert das Vorhandensein von Erythrozytose per Definition eine anhaltende Erhöhung der Anzahl der roten Blutkörperchen, des Hämatokrit-oder Hämoglobinspiegels. In dieser Hinsicht sind vorherige Messungen der Anzahl der roten Blutkörperchen, des Hämatokrits oder des Hämoglobins äußerst hilfreich, um nicht nur die Persistenz, sondern auch die Dauer der Erythrozytose zu beurteilen.,

Sobald das Vorhandensein einer Erythrozytose festgestellt wurde, muss sowohl für diagnostische als auch für therapeutische Zwecke zwischen relativ und absolut unterschieden werden, und dies kann nur durch eine direkte Messung sowohl der Masse der roten Blutkörperchen als auch des Plasmavolumens erfolgen.,

Welche Merkmale der Präsentation werden mich zu möglichen Ursachen und nächsten Behandlungsschritten führen:

Die Symptome und Anzeichen der Erythrozytose spiegeln teilweise ihre Ursache wider und sind teilweise eine Folge der erhöhten Blutviskosität, die mit der Zunahme der Masse der roten Blutkörperchen oder der Abnahme des Plasmavolumens verbunden ist. Wenn der Beginn der Erythrozytose allmählich oder nicht schwerwiegend ist, können keine Symptome auftreten.

Die häufigsten Symptome sind Kopfschmerzen, verschwommenes Sehen, Tinnitus, Schwindel, Schwindel, Skotomata, Anorexie, Schwäche und verminderte geistige Schärfe., Husten oder Dyspnoe deuten auf eine respiratorische oder kardiale Ursache hin; Schlaflosigkeit, Schnarchen und Tagesschläfrigkeit deuten auf Schlafapnoe hin. Parästhesien, Extremitätenschmerzen, epigastrische Beschwerden oder Bauchfülle und aquagener Pruritus begleiten häufig Polyzythämie vera. Zyanose oder Clubbing deuten auf eine Hypoxie aufgrund von Herz-oder Lungen-Shunts von rechts nach links als Ursache für die Erythrozytose hin; Splenomegalie deutet auf Polyzythämie hin, obwohl eine Masse des linken oberen Quadranten auf ein Hypernephrom zurückzuführen sein könnte.,

Hypertonie ist bei allen Formen der Erythrozytose üblich, wenn die Ausdehnung der roten Zellmasse extrem ist, kann aber auch auf eine Nierenursache hinweisen. Gesichts -, Bindehaut-und Schleimhautfülle und palmares Erythem sind andere unspezifische Folgen der Erythrozytose. Spinne Angiomata deuten darauf hin, dass die Erythrozytose auf das hepatopulmonale Syndrom zurückzuführen ist.,

Wenn die Erythrozytose extrem ist, kann ein zerebrovaskulärer Unfall, Myokardinfarkt oder Venenthromboembolie ihre präsentierende Manifestation sein; insbesondere intraabdominale Venenthrombose ist eine präsentierende Manifestation von Polyzythämie vera bei Frauen.

Was die Laboruntersuchungen sollten Sie, um zu helfen, eine Diagnose zu stellen und wie Sie die Ergebnisse interpretieren?,

Sobald eine anhaltende Erhöhung der Anzahl roter Blutkörperchen, des Hämatokrit-oder Hämoglobinspiegels festgestellt wurde, besteht der nächste Schritt darin, festzustellen, ob die Erythrozytose relativ und aufgrund einer Kontraktion des Plasmavolumens oder absolut ist.

Akute Ursachen der Plasmavolumenkontraktion wie Durchfall, Emesis, Diuretika, Diaphorese, Hypodipsie, Ethanolmissbrauch oder ein Kapillarlecksyndrom sind in der Regel klinisch offensichtlich. Chronische Ursachen wie Bluthochdruck, Tabakkonsum, Schlafapnoe oder Androgentherapie werden jedoch häufig nicht berücksichtigt., Darüber hinaus schließen weder ein normaler Erythropoietinspiegel im Serum noch eine normale arterielle Sauerstoffsättigung das Vorhandensein einer absoluten Erythrozytose aus.

Ein weiteres Hindernis für die Differentialdiagnose der Erythrozytose in jüngster Zeit war die Annahme, dass dies mit dem Ausschluss der Polyzythämie vera beginnen sollte, wenn die Polyzythämie vera im Gegensatz zu jeder anderen Ursache der absoluten Erythrozytose nicht nur eine intrinsische Knochenmarksstörung ist, sondern am häufigsten auch Veränderungen der Produktion weißer Zellen und Blutplättchen mit sich bringt., Schließlich wurde in letzter Zeit die Unterscheidung zwischen relativer und absoluter Erythrozytose durch die Abnahme der Anzahl der nuklearmedizinischen Laboratorien, die diese wesentlichen Messungen anbieten, erschwert.

In einigen Fällen wurde die Messung des Plasmavolumens oder der Masse der roten Blutkörperchen allein mit Extrapolation des anderen Wertes durchgeführt; Diese Ansätze haben sich als ungenau erwiesen, da das Plasmavolumen und die Masse der roten Blutkörperchen unabhängig voneinander variieren können., Für den Fall, dass eine Messung der Masse der roten Blutkörperchen und des Plasmavolumens nicht möglich ist, ist eine diagnostische Phlebotomie ein einfaches Mittel.

Eine absolute Erhöhung der Masse der roten Blutkörperchen ist definiert als vorhanden, wenn die Masse der roten Blutkörperchen größer als 125% des Normalwerts ist. Eine absolute Erythrozytose impliziert also eine Zunahme der Masse der roten Blutkörperchen um mindestens 600 ml bei einem 80 kg schweren Mann. Daher sollte eine einzelne Phlebotomie nach dem Gleichgewicht den Hämatokrit um mindestens 10% reduzieren. Wenn das Hämatokritdekrement gleich oder kleiner ist, ist eine absolute Erythrozytose vorhanden., Wenn jedoch der Hämatokrit unter die Grundlinie des Patienten fällt, ist keine absolute Erythrozytose vorhanden.

Welche Zustände können der Erythrozytose zugrunde liegen:

Erythrozytose kann durch Folgendes verursacht werden:

  • Chronische Hypoxie

– Sei es aufgrund der geringen Sauerstoffspannung in großer Höhe, einer beeinträchtigten Beatmung aufgrund neurologischer Erkrankungen oder einer anatomischen Lungenerkrankung.,

  • Unfähigkeit des Hämoglobins, seinen Sauerstoff bei umgebendem Gewebe angemessen freizusetzen pO2

  • Von rechts nach links Herz-und Gefäßshunt

– Einschließlich des hepatopulmonalen Syndroms im Zusammenhang mit Lebererkrankungen.,

  • Schlafapnoe

  • Beeinträchtigte Sauerstoffbeförderung mit Kohlenmonoxidvergiftung

  • Unangemessene Erythropoetinproduktion

– Wie bei familiären VHL-Mutationen (Chuvash-Polyzythämie) oder Kobaltvergiftungen, Tumoren, insbesondere bei denen, die mit dem von Hippel-Lindau-Syndrom assoziiert sind (Kleinhirn, Nieren, Leber, Nebenniere und Phäochromozytom) sowie Meningiom und Uterusfibromyom.,

  • Nierenarterienstenose, Nierenzysten, fokale Sklerose oder membranöse Glomerulonephritis und nach Nierentransplantation

  • Familiäre Mutationen im Erythropoietinrezeptor oder 2,3-Bisphosphoglycerat (2,3-BPG)

  • Bestimmte Arzneimittel wie Testosteron und seine Kongenere sowie die rekombinanten Erythropoietine

Die Art der Erythrozytose bestimmt den diagnostischen Prozess., Bei relativer Erythrozytose beruht die Diagnose in erster Linie auf einer sorgfältigen Anamnese in Bezug auf Diuretikum -, Tabak-oder Androgenkonsum, Schlafapnoe und die Möglichkeit eines Phäochromozytoms, und für letztere ist ein 24-Stunden-Urin für fraktionierte Katecholamine und Metanephrinen der diagnostische Test der Wahl.

Bei absoluter Erythrozytose ist die direkte Messung der arteriellen Sauerstoffsättigung der nächste Schritt. Ein Wert von mehr als 93% schließt eine hypoxische Ursache mit Ausnahme von Hämoglobinen mit hoher Sauerstoffaffinität und Kohlenmonoxidvergiftung aus., Wenn letzteres aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Carboxyhämoglobin vermutet wird, kann seine Messung irreführend sein, wenn sie in Bezug auf den Expositionszeitpunkt aus der Ferne durchgeführt wird.

Wenn die arterielle Sauerstoffsättigung größer als 93% ist, sind JAK2 V617F-und JAK2 Exon 12-Assays geeignet, da ein positiver Assay für beide die Erythropoese des Knochenmarks als Ursache der Erythrozytose impliziert., In dieser Hinsicht ist es wichtig zu betonen, dass ein positiver Test kein Beweis dafür ist, dass der Patient an Polyzythämie vera leidet, da gut dokumentiert ist, dass diese Mutationen allein mit Erythrozytose in Verbindung gebracht werden können, ohne sich jemals zu Polyzythämie vera zu entwickeln.,

Darüber hinaus ist eine Knochenmarkuntersuchung in diesem Fall keine diagnostische Hilfe und kann trotz der Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) nicht empfohlen werden, da diese Empfehlungen nie prospektiv validiert wurden, während es auch gut erwiesen ist, dass es keine für Polyzythämie vera spezifischen Knochenmarkanomalien gibt.,

Ein Serum – Erythropoietin-Assay ist nur dann hilfreich, wenn er erhöht ist, da dies Polyzythämie vera als Ursache für Erythrozytose ausschließt; Ein normaler Erythropoietinspiegel schließt Hypoxie oder Polyzythämie vera als Ursache für Erythrozytose nicht aus. Wenn die JAK2-Mutationstests negativ sind, ist eine Polcythemia vera unwahrscheinlich, und es müssen Nierenläsionen, feste Tumoren, Hämoglobine mit hoher Affinität und Mutationen im Erythropoietinrezeptor oder die an der Erythropoietinproduktion beteiligten Gene berücksichtigt werden, einschließlich VHL und HIF.,

Der P50 ist der beste Test für ein Hämoglobin mit hoher Sauerstoffaffinität, da viele der beteiligten Mutationen aufgrund ihrer Lokalisation das elektrophoretische Verhalten des Hämoglobins nicht beeinflussen können; Ein niedriges P50 ist diagnostisch für ein Hämoglobin mit hoher Sauerstoffaffinität.

Nieren-Ultraschall und eine Urinanalyse sind gute Screening-Tests für Nierenläsionen im Zusammenhang mit Erythrozytose.,

Wann müssen Sie aggressivere Tests durchführen lassen:

Wie oben angegeben, beruht die Laboruntersuchung bei Verdacht auf Erythrozytose neben sorgfältiger Anamnese nur auf einem Minimum an Labortests, um die meisten Ursachen aufzudecken. Invasive Tests sind fast nie notwendig, es sei denn, ein Tumor wird vermutet. Entgegen dem Diktat der WHO ist eine Knochenmarkuntersuchung niemals indiziert, da dieser Test eine Form der Erythrozytose nicht von einer anderen oder von einer Polyzythämie vera unterscheiden kann.

Was bildgebenden Untersuchungen (wenn vorhanden) hilfreich sein?,

Bildgebende Untersuchungen, in der Regel eine axiale Computertomographie von Kopf, Brust und Bauch oder eine Lungenangiographie, sind nur erforderlich, wenn Anzeichen dafür vorliegen, dass die Erythrozytose durch einen Tumor oder einen Rechts-Links-Gefäßstunt verursacht wird.

Welche Therapien sollten, die Sie initiieren, sofort und unter welchen Umständen – auch wenn Ursache ist die unbekannte?

Die Behandlung der sekundären Erythrozytose hängt zum Teil von ihrer Ursache und zum Teil davon ab, ob die Erythrozytose aufgrund einer erhöhten Blutviskosität Symptome verursacht. In dieser Hinsicht variiert die Notwendigkeit einer Phlebotomie., Zum Beispiel werden viele Patienten mit lebenslanger Erythrozytose aufgrund einer hohen Sauerstoffaffinität Hämoglobin asymptomatisch wegen des milden Grades der Erythrozytose sein, aber einige nicht.

Patienten mit zyanotischer angeborener Herzkrankheit oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung können von einer begrenzten Phlebotomie profitieren, dies muss jedoch individuell bewertet werden. Für andere Ursachen, mit Entfernung des Stimulus für Erythrozytose, wie Tabak-oder Androgenkonsum, Schlafapnoe, Nierenarterienstenose oder Tumorresektion, wird die Notwendigkeit einer Phlebotomie begrenzt sein., Gleichzeitig kann das Vorhandensein von Komorbiditäten wie Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz einen aggressiveren Phlebotomieansatz vorschreiben, bis die zugrunde liegende Ursache korrigiert ist.

Bei einigen Patienten, wie bei Patienten mit Polyzythämie vera oder mit einer nicht korrigierbaren Form der Erythrozytose, muss die Phlebotomie-Therapie chronisch sein, mit dem Ziel, einen ausreichenden Eisenmangel zu induzieren und aufrechtzuerhalten, um eine signifikante Erhöhung der Masse der roten Blutkörperchen zu verhindern. In dieser Hinsicht muss betont werden, dass Eisenmangel bei Erwachsenen ohne Anämie die aerobe Leistung nicht beeinträchtigt.,

Die Behandlung der Plasmavolumenkontraktion, die eine Pseudoerythrozytose verursacht, ist die gleiche wie bei einer absoluten Erythrozytose, da sie die gleiche Anomalie, erhöhte Blutviskosität, gemeinsam haben. Die Phlebotomie führt zu einer raschen Ausdehnung des Plasmavolumens, lindert die mit dem kontrahierten Plasmavolumen verbundenen Symptome und wie bei einer nicht korrigierbaren Erythrozytose kann auch in dieser Situation eine periodische Phlebotomie-Therapie erforderlich sein.

Welche anderen Therapien sind hilfreich, um Komplikationen zu reduzieren?,

Es muss erkannt werden, dass chronische Hypoxämie unabhängig von ihrer Ursache zu systemischer und pulmonaler Hypertonie, Nierenfunktionsstörungen, Proteinurie und Hyperurikämie führen kann. Daher sollte die Korrektur der Hypoxie ein Hauptanliegen in den Situationen sein, in denen sie die Ursache der Erythrozytose ist. Die Phlebotomie hilft dabei, da sie Bluthochdruck lindert, die Herz -, Lungen-und zerebrale Hämodynamik sowie die Nierenfunktion verbessert, indem sie das Plasmavolumen erweitert und die Blutviskosität verringert. Es verbessert auch die Hämostase.,

Lebertransplantation ist das einzige Mittel gegen das hepatopulmonale Syndrom. Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) – Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten sind nützlich zur Korrektur der Erythrozytose nach Nierentransplantation. Patienten mit familiärer Erythrozytose können aufgrund einer extramedullären Hämatopoese, für die eine Splenektomie erforderlich sein kann, selten eine überaus schmerzhafte Splenomegalie entwickeln.

Was soll man sagen, der patient und die Familie über die Prognose?,

Mit Ausnahme der tumorassoziierten Erythrozytose, bei der die Prognose vom Tumortyp und strukturellen Störungen von Herz, Lunge, Leber und Nieren abhängt, ist die Prognose für Erythrozytosepatienten gut, solange darauf geachtet wird, dass die Blutviskosität durch Phlebotomie kontrolliert wird, da dadurch das Risiko einer thromboembolischen Erkrankung ausgeschlossen wird. Wie oben erwähnt, kann eine selten extramedulläre Hämatopoese eine Splenektomie erfordern, aber ansonsten geht es den meisten Patienten gut.

„Was wäre wenn“ – Szenarien.,

Die Verwendung einer Chemotherapie zur Kontrolle der Erythropoese, wenn eine sekundäre Form der Erythrozytose mit der Polyzythämie vera verwechselt wurde, hat zur Entwicklung einer akuten Leukämie geführt. Da die Chemotherapie eine ineffiziente und langsame Methode zur Kontrolle der Erythrozytose bei Polyzythämie vera ist, während sich JAK2 V617F oder JAK2 exon 12-assoziierte Erythrozytose niemals zu Polyzythämie vera entwickeln kann, kann die Verwendung von Hydroxyharnstoff oder einem anderen Chemotherapeutikum bei einem Erythrozytosepatienten anstelle einer Phlebotomie nicht geduldet werden., Es ist ein Mythos, dass die Phlebotomie das Knochenmark bei Polyzythämie vera stimuliert, da die Markfunktion bei dieser Krankheit autonom und unabhängig von physiologischen Reizen ist.

Pathophysiologie

Die Erythropoese ist streng reguliert, da die Produktion roter Blutkörperchen ein exponentieller Prozess ist, der unkontrolliert zu einem gefährlichen Anstieg der Blutviskosität führen kann., Die Erythropoese wird durch das Hormon Erythropoetin reguliert, das als Mitogen wirkt, um ruhende unreife Erythroidvorläufer in den Zellzyklus und einen Lebensfähigkeitsfaktor auszulösen, um diese Vorläufer aufrechtzuerhalten, wenn sie sich zu reifen Erythrozyten entwickeln.

Hypoxie ist der einzige physiologische Stimulus für die Erythropoetinproduktion, der auf der Ebene der Gentranskription durch die Transkriptionsfaktoren HIF-1 reguliert wird? und HIF-2?. Sie arbeiten mit HIF-1 zusammen? zur Aktivierung des Erythropoietin-Gens und einer Vielzahl anderer Gene, die für hypoxische Gewebe nützlich sind. HIF-1? konstitutiv produziert, während HIF-1? und HIF-2?, werden durch Prolylhydroxylierung und Ubiquitination schnell metabolisiert, wenn die Sauerstoffversorgung des Gewebes ausreichend ist. Bei Gewebehypoxie können die HIF-Proteine nicht auf Prolin hydroxyliert werden und binden mit HIF-1? zur Stimulierung der Erythropoietin-Gen-Transkription.

Erythropoietin wird hauptsächlich in den Nieren, aber in geringem Maße in der Leber produziert und wirkt auf erythroide Vorläuferzellen im Knochenmark. Wenn die Gewebehypoxie korrigiert wird, steigt der HIF-1-Proteinkatabolismus, die Erythropoietinproduktion wird eingeschränkt und der Erythropoietinspiegel im Plasma fällt auf seinen konstanten Ausgangswert., Die Erythrozytose kann daher mit Ausnahme der Polyzythämie vera, bei der die erythroiden Vorläuferzellen kein Erythropoietin benötigen, durch Anomalien irgendwo im Erythropoietin-Regulierungsweg verursacht werden, von Störungen, die den Zugang von Sauerstoff zum Blut verhindern, bis hin zu Mutationen in den Schlüsselproteinen, die an der Produktion von Erythropoietin beteiligt sind, oder in der Reaktion auf das Hormon.

Ein wesentliches Merkmal, das mit der Induktion von Erythrozytose verbunden ist, ist der Versuch des Körpers, das gesamte Blutvolumen konstant zu halten., Wenn also die Anzahl der roten Blutkörperchen zunimmt, wird das Plasmavolumen reduziert, was schließlich zu einer Erhöhung des peripheren Gefäßwiderstands führt. Dies steht im Gegensatz zu der autonomen Erythropoese, die mit Polyzythämie vera assoziiert ist, wo Erythropoietin nicht beteiligt ist und das Plasmavolumen sich ausdehnt, wenn die Masse der roten Blutkörperchen zunimmt, was zu einer Verringerung des peripheren Gefäßwiderstands und einer größeren anfänglichen Toleranz der Erythrozytose führt.,

Als Folge der Plasmavolumenausdehnung wird das Ausmaß der Erythrozytose maskiert, weshalb eine direkte Bestimmung der Masse der roten Blutkörperchen und des Plasmavolumens erforderlich ist, um das Vorhandensein einer Erythrozytose bei Polyzythämie zu dokumentieren Vera ist eine diagnostische Überlegung, ein Konzept, das von der WHO nicht verstanden wird., Da umgekehrt viele der Ursachen der sekundären Erythrozytose auch das Plasmavolumen kontrahieren können, ist neben der Stimulierung der Erythropoetinproduktion üblicherweise eine direkte Bestimmung der roten Zellmasse und des Plasmavolumens erforderlich, um auch in dieser Situation das Vorhandensein einer Erythrozytose zu dokumentieren.,

Der Erythropoietinspiegel im Plasma ist kein empfindlicher Indikator für das Vorhandensein einer hypoxischen Erythrozytose, es sei denn, die Hypoxie ist extrem, nicht nur aufgrund ihres breiten Normalbereichs (4-24 mU/ml), sondern weil Erythropoietin von seinen Zielzellen im Knochenmark, den erythroiden Vorläuferzellen, metabolisiert wird. Wenn sich also der erythroide Vorläuferzellpool des Marks ausdehnt, wird Plasma-Erythropoetin normalerweise in den normalen Bereich herunterreguliert.

Welche anderen klinischen Manifestationen können mir bei der Diagnose einer Erythrozytose helfen?

N / A

Welche weiteren Laboruntersuchungen können bestellt werden?,

N/A

Was ist der Beweis?

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