Abstract
Überaktive Blase ist eine häufige und lästige Erkrankung. Antimuskarinische Mittel sind in der Regel der Eckpfeiler der medizinischen Behandlung der überaktiven Blase. Sie bieten signifikante Verbesserungen der Symptome und der Lebensqualität der Patienten. Antimuskarinika werden im Allgemeinen mit leichten und vorhersehbaren Nebenwirkungen gut vertragen. Verfügbare Antimuskarinika weisen kleine, aber statistisch signifikante Unterschiede in ihren Wirksamkeits-und Verträglichkeitsprofilen auf., In der klinischen Praxis bleibt es die große Herausforderung, den Wirkstoff zu finden, der die optimale Balance zwischen Wirksamkeit und Nebenwirkungen für einen einzelnen Patienten bietet.
1. Einleitung
Die überaktive Blase (OAB) ist ein Zustand der unteren Harnwege, der durch Symptome der Dringlichkeit mit oder ohne Harninkontinenz gekennzeichnet ist, in der Regel mit Häufigkeit und nächtlicher Harninkontinenz. Dieser Symptomkomplex beeinflusst signifikant die Lebensqualität des Patienten. In den meisten Fällen ist die zugrunde liegende Pathophysiologie eine unwillkürliche Detrusorkontraktion während der Speicherphase des Entleerungszyklus .,
Die normale Blasenkontraktion während des Entleerens beinhaltet die Stimulation der Muskarinrezeptoren am Detrusormuskel durch Acetylcholin (Ach). Die Rolle von Ach bei der Pathogenese unwillkürlicher Kontraktionen während der Speicherphase ist schwer fassbar. Trotz der Tatsache, dass sich der Detrusor aufgrund der intrinsischen Aktivität des Myozyten oder kleiner Einheiten glatter Muskelzellen spontan zusammenziehen kann , wird Ach immer noch aus den Nerven oder aus nichtneurogenen Quellen wie dem Urothel freigesetzt. Eine direkte oder indirekte Wirkung von Ach sollte in Betracht gezogen werden ., Muskarinrezeptoren finden sich auch an den präsynaptischen Nervenenden der Blase, die an der Regulation der Transmitterfreisetzung beteiligt sind. Gegenwärtig gibt es zunehmend Hinweise auf eine wichtige Rolle afferenter Wege in der Pathophysiologie unwillkürlicher Detrusorkontraktionen . Antimuskarinika, die Muskarinrezeptoren blockieren, sind seit Jahrzehnten die Behandlung der Wahl für überaktive Blase. Sie beeinflussen die efferente Kontrolle der Detrusorkontraktion, aber zunehmende Beweise deuten auch auf eine Rolle bei der Regulierung afferenter Wege hin.,
Es gibt mehrere Subtypen von Muskarinrezeptoren. Der menschliche Detrusor enthält hauptsächlich die M2-und M3-Subtypen . Verfügbare Antimuskarinika variieren in ihrer Selektivität für Muskarinrezeptoren.
Oxybutynin, Tolterodin , Propiverin , Solifenacin , Darifenacin , Trospium und Fesoterodin sind antimuskarinische Mittel, die zur Verwendung in der OAB-Behandlung zugelassen sind. Der Nachweis über die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Wirkstoffe, da eine Klasse ist überprüft hier, und Fragen in Bezug auf Ihre klinische Anwendung besprochen.
2., Materialien und Methoden
Die aktuelle Literatur zur Wirksamkeit und Sicherheit von Antimuskarinika wurde von searching Medline/PubMed auf relevante Artikel überprüft, die zwischen 1980 und 2010 in englischer Sprache veröffentlicht wurden.
3. Ergebnisse und Diskussion
3.1. Antimuskarinika
3.1.1. Oxybutynin
Oxybutynin ist das erste Antimuskarinikum, das zur Behandlung von OAB verwendet wird. Zusätzlich zu seiner antimuskarinischen Wirkung übt Oxybutynin in hohen Dosen Muskelrelaxantien und Lokalanästhetika aus .,
Oxybutynin ist jetzt in oraler, sofortiger (IR) und erweiterter Freisetzung (ER) sowie in zwei transdermalen Formulierungen, einem Pflaster und einem Gel, erhältlich. Eine intravesikale Formulierung von Oxybutynin wurde ebenfalls untersucht .
Die Formulierung von Oxybutynin IR war die erste, die in die klinische Praxis eintrat. Trotz seiner zufriedenstellenden Wirksamkeit, die erhebliche Inzidenz von Mundtrockenheit, sofortige Freisetzung Oxybutynin häufigste und lästige Nebenwirkung, begrenzt seine Verträglichkeit. Neuere Formulierungen zielen darauf ab, Konzentrationsspitzen von Oxybutynin und seinen Metaboliten zu eliminieren, um verwandte Nebenwirkungen zu reduzieren.,
Die ER-Formulierung von Oxybutynin bietet ein glattes Plasmakonzentrationsprofil über das 24-Stunden-Dosierungsintervall und erleichtert die einmal tägliche Verabreichung. Daher bietet Oxybutynin ER aufgrund seiner Gesamtwirksamkeit/Verträglichkeit und Dosisflexibilität eine Alternative in der ersten Linie der Pharmakotherapie für OAB . Insgesamt hat Oxybutynin ER , wie in der OPERA-Studie gezeigt, in seiner am häufigsten verschriebenen Dosis eine bescheiden größere Wirksamkeit als Tolterodin ER., In der Objektstudie war Oxybutynin ER wirksamer als Tolterodin IR an den Endpunkten von Dranginkontinenz, totaler Inkontinenz und Miktionsfrequenzepisoden .
Die transdermale Oxybutynin-Formulierung (OXY-TDS) bietet Patienten mit Harninkontinenz eine wirksame, sichere und gut verträgliche Option zur Behandlung der Symptome einer überaktiven Blase . Da OAB aufgrund von Arbeitsunterbrechungen sowie Müdigkeit zu einer verminderten Arbeitsproduktivität beiträgt, kann die Verwendung von OXY-TDS zu einer Produktivitätsverbesserung führen, wenn Patienten 3 erhalten.,9 mg / Tag über zweimal wöchentliche Pflasteranwendung für bis zu 6 Monate .
Oxybutynin Chlorid topisches gel (OTG) wurde genehmigt im Januar 2009 von der US-FDA. OTG wurde entwickelt, um bei täglicher Anwendung stetige Plasma-Oxybutynin-Spiegel bereitzustellen, wodurch das zirkulierende N-Desethyloxybutynin-Metabolit-zu-Oxybutynin-Verhältnis günstig verändert wird, wodurch die antimuskarinischen Nebenwirkungen oraler Formulierungen minimiert werden. Die Verwendung eines biokompatiblen Abgabesystems reduzierte auch die Hautreaktionen an der Applikationsstelle, die mit anderen verfügbaren Formen der transdermalen Abgabe verbunden sind., OTG stellt eine wirksame, sichere und bequeme Alternative zu anderen Oxybutynin-Formulierungen und oralen Antimuskarinika zur Behandlung von OAB dar .
Interessanterweise haben sich alle oben genannten Oxybutynin-Formulierungen in jeweiligen Studien als wirksamer erwiesen als das IR-Oxybutynin.
3.1.2. Tolterodin
Tolderodin ist ein weithin verschriebenes Antimuskarin und wurde als erstes speziell zur Behandlung von OAB entwickelt. Tolterodin ist nicht selektiv für jeden Muscarin-Rezeptor-Subtyp, aber es zeigt Selektivität für die Harnblase über Speicheldrüsen in vivo .,
Eine IR-Formulierung war zuerst verfügbar, aber eine ER, einmal täglich verabreicht, Formulierung wurde später entworfen. Seine Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde in einer Vielzahl von Studien nachgewiesen . Tolterodin bietet eine signifikante Verbesserung der überaktiven Blasensymptome und der Lebensqualität bei gleichzeitig günstigem Sicherheitsprofil. Es wurde bald der Goldstandard in der Klasse, ein Medikament, mit dem alle anderen während ihrer klinischen Entwicklung verglichen werden.,
Oxybutynin und Tolterodin, die bis vor relativ kurzer Zeit am häufigsten verschriebenen Antimuskarinika , weisen ähnliche Wirksamkeiten in allgemeinen OAB-Populationen sowie in spezifischen Subpopulationen auf, die durch den Schweregrad der urodynamischen Befunde definiert sind .
3.1.3. Propiverin
Es wurde auch gezeigt, dass Propiverin, ein weiterer Muskarinrezeptorantagonist, Ca++-Kanäle vom L-Typ in hohen Konzentrationen hemmt .,
Propiverin hat eine ähnliche Wirksamkeit wie Oxybutynin und Tolterodin, eine ähnliche Verträglichkeit und Auswirkungen auf die Lebensqualität wie Tolterodin, aber ein besseres Verträglichkeitsprofil als Oxybutynin . Dieses Medikament ist gut verträglich .
Propiverin und Oxybutynin sind bei Kindern mit Inkontinenz aufgrund einer überaktiven Blase wirksam und Propiverin ist in bestimmten Ländern offiziell für die pädiatrische Anwendung zugelassen. Alloussi et al. ausgewertet bestehende Beweise für die Verwendung von Antimuskarinika bei Kindern. Sie kamen zu dem Schluss, dass qualitativ hochwertige Studien immer noch begrenzt sind und die Ergebnisse bei Antimuskarinika sehr unterschiedlich sind., Diese Tatsache ist mit unterschiedlichen Evidenzniveaus und Empfehlungsgraden für Kinder für Oxybutynin (3 C), Propiverin (1 B/C), Tolterodin (3 C) und Trospiumchlorid (3 C) verbunden, die von der Internationalen Konsultation zur Inkontinenz vergeben werden. Die täglichen Dringlichkeitsepisoden waren im Vergleich zu Placebo signifikant vom Ausgangswert auf 12 Wochen unter Propiverin-Behandlung reduziert. Sekundäre Endpunkte, einschließlich der Summe des Schweregrads der Dringlichkeit pro 24 h, des Schweregrads der Dringlichkeit pro Leere und der Häufigkeit der Entleerung am Tag, wurden ebenfalls in der Propiverin-Gruppe signifikant verbessert .
3.1.4., Darifenacin
Darifenacin ist das Antimuskarin mit der höchsten Selektivität des M-3-Rezeptors. Die Langzeitbehandlung mit Darifenacin war mit signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserungen der Lebensqualität von Patienten mit Dranginkontinenz („nassem“ OAB) über 2 Jahre verbunden . In einer Studie mit Patienten, die mit ihrer vorherigen Behandlung mit Oxybutynin ER oder Tolderodin ER unzufrieden waren, waren die Wahrnehmung des Blasenzustands (PPBC) und der OAB-Symptome bei Patienten signifikant verbessert und die Zufriedenheit war während der Behandlung mit Darifenacin 7.5 oder 15 mg hoch ., Haab beschrieb in einem umfassenden Review das gute klinische Wirksamkeits – und Sicherheitsprofil dieses Mittels.
3.1.5. Solifenacin
Eine gepoolte Analyse von vier randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien von Solifenacin bei OAB-Patienten ohne Inkontinenz zeigte eine signifikante Verbesserung der Symptome und des Leervolumens nach 12-wöchiger Behandlung .
Wie vergleicht Solifenacin mit länger etablierten Antimuskarinika? Ein Vergleich der“ neuen „(Solifenacin und Darifenacin) und“ alten “ Antimuskarinika zeigte, dass die beiden Behandlungsgenerationen eine ähnliche Wirksamkeit hatten ., Eine randomisierte Doppelblindstudie ergab, dass Solifenacin einer verkapselten Formulierung von Tolterodin ER in den meisten Wirksamkeitsergebnissen überlegen ist . Die Mehrheit der Nebenwirkungen war mild bis mäßig in der Natur, noch signifikant mehr für Solifenacin, und Diskontinuationen waren vergleichbar und niedrig in beiden Gruppen. Diese Studie untersuchte beide zugelassenen Dosen von Solifenacin, 5 mg und 10 mg, und wurde daher für die Verwendung von Dosen kritisiert, die nicht direkt mit Tolterodin 4 mg vergleichbar waren., Eine Subanalyse dieser Studie verglichen Solifenacin 5 mg und Tolderodin 4 mg und besser reflektierten Behandlungsergebnisse mit den Dosen am häufigsten in der klinischen Praxis verwendet, zumindest während der Behandlung zu Beginn. Es kam zu dem Schluss, dass Solifenacin 5 mg nach einem 4-wöchigen Behandlungszeitraum die Inkontinenzsymptome signifikant verbesserte und die Verwendung von Inkontinenzpads im Vergleich zu Tolterodin reduzierte. In einer anderen randomisierten, placebokontrollierten Studie, Cardozo et al. fand heraus, dass Solifenacin die Anzahl der Dringlichkeitsepisoden und Dringlichkeitsepisoden signifikant reduzierte und gut vertragen wurde., Die Behandlung war bereits am 3. Tag wirksam.
Solifenacin ist das erste Antimuskarinikum, das in einer großen klinischen OAB-Studie zur Bewertung von Warnzeit-und Tagebuchvariablen in derselben Studienpopulation eine signifikante Verbesserung der Warnzeit nachweist .
Eine relativ kürzlich durchgeführte umfassende Überprüfung von Solifenacin kam zu dem Schluss, dass dieses Mittel bei der Behandlung von OAB mit Dranginkontinenz wirksam ist .
3.1.6. Trospium
Trospiumchlorid ist eine quartäre Ammoniumverbindung., Es überschreitet nicht die Blut-Hirn-Schranke, daher werden keine unerwünschten Ereignisse des Zentralnervensystems erwartet . Dieses Medikament reduziert UUI und Häufigkeit im Vergleich zu Placebo signifikant . Im Vergleich zu Tolderodin reduzierte Trospium die Häufigkeit von Miktions-und Inkontinenzepisoden. 60 mg Drospiumchlorid mit erweiterter Freisetzung, eine neuartige Form mit modifizierter Freisetzung dieser Verbindung, ermöglicht die einmal tägliche Verabreichung, wodurch möglicherweise die Einhaltung der Behandlung verbessert und das klinische Wirksamkeits-/Verträglichkeitsprofil im Vergleich zur Form mit sofortiger Freisetzung verbessert wird . Cardozo et al., in einer kürzlich erschienenen Veröffentlichung unterstrichen, dass das Ausmaß des Stoffwechsels dieses Arzneimittels gering und unabhängig vom Leberzytochrom P450-Isoenzymsystem ist. Dieses pharmakodynamische Profil vereinfacht die Entscheidungsfindung in Polypharmazie-Situationen wie multimorbiden und älteren Patienten weiter. Darüber hinaus behält Trospiumchlorid vorbehaltlich der überwiegend renalen Elimination als unveränderte Form seine pharmakologische Aktivität in der Harnblase bei, und die lokale Wirkung auf Urotheliummuskarinrezeptoren soll zu seinem frühen Beginn und seiner anhaltenden Wirksamkeit bei der Kontrolle der Dringlichkeit beitragen.
3.,1.7. Fesoterodin
Fesoterodin ist das neueste Antimuskarin zur Behandlung von OAB. Fesoterodin ist ein Prodrug. Es wird schnell und umfassend durch unspezifische Esterasen unter Umgehung des CYP-Systems zu 5-Hydroxymethyl-Tolderodin (5-HMT), dem aktiven Metaboliten von Tolderodin, hydrolysiert. Interessanterweise ist die Rate der Fesoterodinhydrolysation gleichmäßiger und vollständiger, da die 5-HMT-Bildung aus Fesoterodin über ubiquitäre unspezifische Esterasen erfolgt.
Erste Daten aus Phase-2-Studien zeigten, dass Fesoterodin eine wirksame und gut verträgliche Therapie für OAB war ., In nachfolgenden klinischen Studien waren Fesoterodin-Dosen von 4 und 8 mg/Tag Placebo bei der Verbesserung der überaktiven Blasensymptome durchweg überlegen, wobei 8 mg /Tag signifikant größere Wirkungen als 4 mg/Tag hatten. Beide Dosen waren sicher und gut verträglich, mit einer geringen Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen. Die Verträglichkeit ist vergleichbar mit der von Tolderodin (ER) .,
In einer Posthoc-Analyse gepoolter Daten aus zwei klinischen Studien, darunter 1.548 Frauen mit überaktiver Blase, zeigten Fesoterodin 4 mg und 8 mg und Tolderodin signifikante Verbesserungen bei allen bewerteten Variablen des Blasentagebuchs und höhere Ansprechraten im Vergleich zu Placebo. Fesoterodin 8 mg war signifikant wirksamer als Fesoterodin 4 mg und Tolderodin ER bei der Verbesserung der UUI Episoden und Kontinenz Tage pro Woche . Kürzlich verglich die FACT-Studie, eine placebokontrollierte Kopf-an-Kopf-Studie, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fesoterodin 8 mg mit Tolderodin ER 4 mg., Diese Studie wurde entwickelt, um die Überlegenheit von Fesoterodin gegenüber Tolderodin ER für die Behandlung von OAB-Symptomen zu untersuchen, und 1697 Patienten wurden eingeschlossen. Diese Studie kam zu dem Schluss, dass Fesoterodin 8 mg bei Patienten mit OAB eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Tolderodin ER 4 mg und Placebo bei der Verringerung von UUI-Episoden und bei der Verbesserung der meisten von Patienten berichteten Ergebnismaßnahmen zeigte. Beide aktiven Behandlungen wurden gut vertragen . In einer anderen kürzlich durchgeführten Studie wurde die flexible Dosis von Fesoterodin bewertet. Unter 516 behandelten Probanden entschieden sich ungefähr 50% für eine Dosiseskalation auf 8 mg in Woche 4., Die Studie kam zu dem Schluss, dass eine flexible Dosis Fesoterodin die OAB-Symptome signifikant verbesserte gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQOL) und Behandlungszufriedenheit und wurde bei Patienten mit OAB gut vertragen, die mit der vorherigen Tolderodin-Therapie unzufrieden waren .
3.2. Wirksamkeit und Sicherheit
Derzeit verfügbare Antimuskarinika haben ihre Wirksamkeit und Sicherheit in gut konzipierten, kontrollierten Studien gezeigt, die während ihrer klinischen Entwicklung durchgeführt wurden., Der in OAB-Studien beobachtete signifikante Placebo-Effekt und die häufigen Behandlungsabbrüche in der Praxis haben häufig Zweifel an der tatsächlichen Wirksamkeit und/oder Sicherheit dieser Arzneimittelklasse aufkommen lassen. Systematische Überprüfungen und Metaanalysen vorhandener Daten haben versucht, Unsicherheiten zu klären.
2003, Herbison et al. haben eine systematische Überprüfung randomisierter kontrollierter Studien veröffentlicht, in denen Antimuskarinika mit Placebo bei der Behandlung von OAB verglichen wurden., Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die antimuskarinische medikamentöse Therapie eine signifikante Verbesserung der OAB-Symptome wie Dranginkontinenzepisoden und der Miktionshäufigkeit gegenüber Placebo zur Folge hatte. Signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo wurden auch für urodynamische Parameter nachgewiesen. Das Ausmaß des Behandlungseffekts war jedoch geringer als erwartet, basierend auf klinischen Erfahrungen mit Antimuskarinika. Eine mögliche Erklärung dafür ist die häufige Kombination von medizinischer Behandlung und Blasentraining in der klinischen Praxis., In den meisten klinischen Studien ist ein formelles Blasentraining nicht enthalten.
Ein 2005 systematischer review von 52 randomisierte, kontrollierte Studien, die von Chapple et al. , die zuletzt mit mehr studien im Jahr 2008 aktualisiert wurde, zeigte, dass antimuskarinika, als eine klasse, signifikant reduzieren dranginkontinenz episoden, so dass viele patienten leiden, und bieten signifikante verbesserungen in der lebensqualität. Sie reduzieren auch die Schwere der Dringlichkeit und verringern die Häufigkeit der Miktion. Einzelne Antimuskarinika waren bei mindestens einer der in den Reviews enthaltenen Behandlungsmaßnahmen wirksam., Die Profile jedes Arzneimittels und jeder Dosierung unterscheiden sich und sollten bei der Auswahl der Behandlung berücksichtigt werden. Trotz der Fülle von Beweisen für die kurzfristige Wirksamkeit von Antimuskarinika, Chapple et al. bemerkte einen Mangel an Wissen über Fragen der chronischen Behandlung, da Follow-up in den meisten Studien ist kurz.
Unterschiede in der Wirksamkeit von Antimuskarinika haben in klinischen Studien oft statistische Signifikanz erreicht., Dennoch wird das Ausmaß dieser Unterschiede in der täglichen klinischen Praxis nicht ohne weiteres geschätzt, und viele Kliniker betrachten Medikamente in dieser Klasse als „vergleichbar“ in Bezug auf die Wirksamkeit. Laut einer Metaanalyse von Novara et al. , die Wirksamkeit der zur Verfügung antimuscarinics vergleichbar sind. Wenn jedoch Faktoren wie Sicherheit, Verträglichkeit und Kosten berücksichtigt werden sollen, können Oxybutynin ER, Tolterodin ER 4 mg, Solifenacin 5 mg oder Solifenacin 10 mg als erste Wahl der Behandlung angesehen werden., Darifenacin 15 mg und Fesoterodin 4 mg sind Alternativen, obwohl mehr Daten benötigt werden. In Fällen mangelnder Wirksamkeit des First-Line-ER-Arzneimittels können Fesoterodin 8 mg und Solifenacin 10 mg eine Second-Line-Behandlung sein, da ihre Wirksamkeit mit nur einem geringen Kompromiss in der Verträglichkeit überlegen ist.
Was die Sicherheit betrifft, sind Antimuskarinika im Allgemeinen sicher . Die „älteren“ Medikamente Oxybutynin und Tolterodin wurden gründlicher untersucht . Nebenwirkungen sind auf die Muskarinrezeptorbindung in anderen Organen als der Blase zurückzuführen., Die Auswirkungen von Antimuskarinika auf Speicheldrüsen sind für die häufigste und lästigste Nebenwirkung, Mundtrockenheit, verantwortlich. Andere unerwünschte Wirkungen sind Verstopfung, verschwommenes Sehen, Schläfrigkeit, Schwindel und kognitive Beeinträchtigung. Unbehandeltes Engwinkelglaukom ist eine Kontraindikation für Antimuskarinika.,
Geringfügige Unterschiede in den Sicherheitsprofilen bestehender antimuskarinischer Wirkstoffe hängen von ihrer Selektivität für bestimmte Muskarinrezeptor-Subtypen, ihrer Selektivität für die Blase im Vergleich zu Speicheldrüsen, ihrer Lipophilie und ihrer Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überschreiten, sowie ihren pharmakokinetischen Eigenschaften ab.
Hinweise aus kontrollierten Studien legen nahe, dass Antimuskarinika im Vergleich zu Placebo gut vertragen werden, mit Ausnahme von Oxybutynin mit sofortiger Freisetzung (IR)., Extended-Release (ER) Tolterodin ist die einzige Formulierung mit weniger vollständigen Behandlungsabbrüchen im Vergleich zu Placebo, ein Befund, der gerade statistische Signifikanz erreicht hat.
Im Allgemeinen werden die Formulierungen mit erweiterter Freisetzung besser vertragen als die Formulierungen mit sofortiger Freisetzung. In Fällen, in denen trockener Mund mit den oralen Formulierungen nicht verträglich ist, kann transdermales Oxybutynin eine Alternative sein, aber leider sind Reaktionen an der Applikationsstelle mit dem Oxybutynin-Pflaster üblich ., Es wird angenommen, dass Solifenacin und Darifenacin im Vergleich zu anderen Antimuskarinika mit höheren Verstopfungsraten verbunden sind. Dennoch hat eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien hohe Odds Ratios für Verstopfung im Vergleich zu Placebo auch für andere Medikamente gezeigt .
Nebenwirkungen des Zentralnervensystems sind ein Problem bei der Verschreibung von Antimuskarinika zur Behandlung von OAB, insbesondere bei gefährdeten Bevölkerungsgruppen wie älteren Menschen und ZNS-gefährdeten neurogenen Blasenpatienten. Die Evidenz für kognitive Beeinträchtigungen mit Oxybutynin ist überzeugend ., Es wird erwartet, dass Darifenacin mit geringer ZNS-Penetration und Selektivität für den M3 gegenüber dem M1-Muskarinrezeptor-Subtyp eine geringere kognitive Beeinträchtigung verursacht. Tatsächlich hatte Darifenacin in einer Kurzzeitstudie keinen Einfluss auf die kognitive Funktion . Darüber hinaus kam eine Überprüfung der verfügbaren Literatur zu dem Schluss, dass Darifenacin unter anderen kognitiven Funktionen keine Gedächtnisstörung verursachte. Trospiumchlorid ist ein weiteres Medikament, das die Blut-Hirn-Schranke nicht überschreitet und in einer kürzlich durchgeführten Studie im älteren menschlichen Zentralnervensystem nicht nachweisbar war ., Fesoterodin ist wesentlich weniger lipophil als Tolderodin, das minimale oder keine kognitiven Wirkungen hat.
Die Bindung von Muskarinrezeptoren im Herzen kann zu kardiovaskulären Nebenwirkungen führen, und die Verlängerung des QT-Intervalls war bei Antimuskarinika ein Problem. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studie erhöhte Tolterodin die Herzfrequenz im Vergleich zu Placebo signifikant, und Darifenacin beeinflusste die Herzfrequenz im Vergleich zu Placebo nicht. Darifenacin verlängert das QT / QTc-Intervall nicht ., Eine ältere Studie zeigte, dass Oxybutynin nicht mit einer korrigierten QT-Intervallverlängerung assoziiert ist und wahrscheinlich keine ventrikulären Arrhythmien induziert . Es scheint, dass Tolterodin keine klinisch signifikante Wirkung auf das QT-Intervall hat . Propiverin provozierte einen statistisch signifikanten Anstieg des mittleren QTc-Intervalls, jedoch ohne klinische arrhythmische Ereignisse . Das neueste antimuskarinische Medikament Fesoterodin ist weder mit einer QTc-Verlängerung noch mit anderen EKG-Anomalien in therapeutischen oder supratherapeutischen Dosen assoziiert ., In einer Studie mit realen Bedingungen, dh unter Einbeziehung einer großen Anzahl von Patienten mit kardiovaskulären Komorbiditäten und der Einnahme mehrerer anderer Medikamente, erhöhten therapeutisch wirksame Solifenacin-Dosen die Herzfrequenz oder den Blutdruck nicht .
3.3. Sonderbehandlungsfragen
3.3.1. Behandlungskonformität
Trotz akzeptabler Abbruchraten in klinischen Studien ist die tatsächliche Compliance, insbesondere bei Langzeitbehandlungen, gering., Beispielsweise haben 35% der OAB-Patienten in einer Überprüfung der Apothekenaufzeichnungen auf Antimuskarinika von Januar 2003 bis Dezember 2006, die für die National Capital Region des US-Militärgesundheitssystems durchgeführt wurde, kein vollständig erstattetes Rezept für Antimuskarinika erhalten . In einer anderen Studie erneuerten 44, 5% der Patienten ihre erste Verschreibung von Antimuskarinika nicht . In Beobachtungsstudien wurde beispielsweise unter realen Bedingungen berichtet, dass die Abbruchraten für Tolterodin nach 6 Monaten bis zu 49% betragen ., Insgesamt ist die Adhärenz bei Extended Release deutlich besser als bei Immediate Release Agents.
Eine geringe Einhaltung der Behandlung kann auf unzureichende Arzneimittelwirksamkeit, unerträgliche Nebenwirkungen, schlechte Patientenaufklärung und-nachsorge sowie Kostenprobleme zurückzuführen sein. Unter diesen Gründen ist trockener Mund am häufigsten . In der täglichen klinischen Praxis können unerfüllte Erwartungen einen weiteren wichtigen Grund für den Abbruch der Behandlung darstellen ., Die Auswahl des geeigneten Arzneimittels für jeden Patienten, das die beste Balance zwischen Wirksamkeit und Nebenwirkungen bietet, wäre ein sehr wichtiger Schritt zur Verbesserung der Einhaltung der Behandlung. Die Aufklärung der Patienten über OAB und seine Behandlungen sowie die Beruhigung der Patienten, wenn Nebenwirkungen auftreten, stellen andere wichtige Strategien zur Verbesserung der Compliance dar. Realistische Patientenerwartungen aus der Behandlung sind Voraussetzung für den Behandlungserfolg.
3.3.2., Dosisflexibilität
Dosisflexibilität bietet den Vorteil einer individuell zugeschnittenen Behandlung, um das optimale Gleichgewicht zwischen Wirksamkeit und Nebenwirkungen zu erreichen. Es wurde festgestellt, dass eine Strategie, die auf vom Patienten angeforderten Dosiserhöhungen basiert, die überaktiven Blasensymptome konsequent verbessert. Der Einfluss der Dosisflexibilität auf das klinische Management von OAB wurde in Studien mit Solifenacin, Darifenacin und Oxybutynin ER untersucht . Patienten, die eine Dosiserhöhung beantragten, hatten zu Studienbeginn in der Regel schwerere Symptome als diejenigen, die keine Aufnahme beantragten., Patienten mit schweren Symptomen zu Studienbeginn profitieren mehr von der erhöhten Dosis . In klinischen Studien verlangen etwa 50% der Patienten eine Erhöhung der Dosis ihrer Medikamente . Die Auswahl eines Arzneimittels, das Dosisflexibilität bietet, ist ein vernünftiger First-Line-Behandlungsansatz.
3.3.3. Wechseln Sie zwischen Antimuskarinika
Trotz der Tatsache, dass Unterschiede in der Wirksamkeit von Antimuskarinika in klinischen Studien mit großen OAB-Populationen relativ gering sind, kann ein einzelner Patient mehr von einem bestimmten Medikament profitieren als ein anderer., „Salvaging“ nonresponder zu einem Medikament mit einem anderen wurde in mehreren Studien gezeigt. Solifenacin, zum Beispiel, Es wurde gezeigt, dass es das Blasenwachstum und die validierten Ergebnisse der Lebensqualität bei Frauen mit Dranginkontinenz signifikant verbessert, die nicht reagierten oder Oxybutynin IR nicht vertragen konnten . Solifenacin Behandlung bei Patienten mit Rest Dringlichkeit nach einem mindestens vierwöchigen Kurs von Tolterodin ER 4 mg war mit signifikanten Verbesserungen der Dringlichkeit und anderen Tagebuch dokumentierten Symptome von OAB verbunden., Patienten, die mit Solifenacin behandelt wurden, zeigten auch signifikante Verbesserungen der Lebensqualität und der wahrgenommenen Wirksamkeit von OAB . In einer anderen Studie war die Wahrnehmung des Blasenzustands (PPBC) des Patienten und der OAB-Symptome signifikant verbessert, und die Zufriedenheit war während der Behandlung mit Darifenacin (7, 5/15 mg) bei Patienten hoch, die mit der vorherigen Oxybutynin-ER-oder Tolterodin-ER-Behandlung unzufrieden waren . In einer kürzlich durchgeführten Studie erhielten Patienten, die mit Tolterodin unzufrieden waren, Fesoterodin 4 mg oder 8 mg., PPBC, Urgency Perception Scale und der Overactive Blase Questionnaire (OAB-q) wurden nach 12 Wochen Fesoterodin signifikant verbessert und 80% der Patienten wurden zufrieden gestellt.
Die obigen Studien legen trotz der Einschränkungen bei der Patientenauswahl und dem Gesamtdesign nahe, dass der Wechsel zwischen Arzneimitteln ein vernünftiger Ansatz ist, wenn der Patient die Erstbehandlung versagt.
3.3.4., Sicherheit in der männlichen Bevölkerung
Ein signifikantes Problem, wenn Antimuskarinika bei männlichen Patienten mit Symptomen der unteren Harnwege (LUTS) in Betracht gezogen werden, die auf eine überaktive Blase hindeuten, ist das Risiko einer Harnverhaltung. Diese Sorge scheint besonders relevant zu sein, wenn leere, gutartige Prostatahyperplasie-bedingte LUTS vorhanden sind. Die Realität ist jedoch, dass Antimuskarinika in klinisch empfohlenen Dosen wenig Einfluss auf den Leerdruck haben. Klinische Erfahrungen haben gezeigt, dass Bedenken hinsichtlich akuter Harnverhaltung oder erhöhtem Restvolumen unbegründet sind ., Die Inzidenz von Harnverhalt ist minimal (<1%), auch bei männlichen Patienten mit Blasenabflussobstruktion, trotz gelegentlicher Zunahme des Restharns bei bestimmten Patienten. Andererseits gibt es keine festgelegten Kriterien für den Ausschluss von Patienten mit einem Retentionsrisiko von der antimuskarinischen Therapie . Weitere Studien mit einer großen Anzahl von Patienten, einschließlich Patienten mit schwerer Obstruktion, sind erforderlich., In der Zwischenzeit scheint es sinnvoll, Männern mit leichter bis mittelschwerer Obstruktion und kleinen Restvolumina Antimuskarinika entweder als Monotherapie oder in Kombination mit α-Blockern anzubieten. Es wurde gezeigt, dass die Zugabe eines Antimuskariniums zu a-Blockern die Symptome und die Lebensqualität dieser Patienten signifikant verbessert .
4. Schlussfolgerungen
Antimuskarinische Mittel sind als Klasse der Eckpfeiler der medizinischen Behandlung der überaktiven Blase. Akkumulierte Beweise aus klinischen Studien und Metaanalysen haben ihre Wirksamkeit und Sicherheit bewiesen., Antimuskarinika bieten signifikante Verbesserungen der Symptome von Dranginkontinenz, Dringlichkeit, Häufigkeit und Nocturie. Dies führt zu erheblichen Vorteilen für die Lebensqualität. Antimuskarinika werden im Allgemeinen gut mit milden und vorhersehbaren antimuskarinischen Nebenwirkungen vertragen. Die häufigste und lästigste von ihnen, trockener Mund, führt nicht selten zum Abbruch der Behandlung.
Verfügbare Antimuskarinika weisen kleine, aber statistisch signifikante Unterschiede in ihren Wirksamkeits-und Verträglichkeitsprofilen auf. Im Allgemeinen haben die höheren Dosen von Arzneimitteln, die Dosisflexibilität bieten, eine höhere Wirksamkeit., Die Verträglichkeit hängt hauptsächlich von der Arzneimittelselektivität für die Blase gegenüber anderen Organen, der Selektivität für Muskarinrezeptorsubtypen und der Fähigkeit ab, in das ZNS einzudringen. Da es noch kein „Heilmittel“ für OAB gibt, bleibt die Suche nach dem Mittel, das die optimale Balance zwischen Wirksamkeit und Nebenwirkungen für einen einzelnen Patienten bietet, die größte Herausforderung bei der OAB-Behandlung.
Offenbarung
A., Athanasopoulos ist oder war Forscher, Dozent und Berater für Pharmaunternehmen, die Arzneimittel für Symptome der unteren Harnwege (Pfizer, Astellas, Ucb, Lilly, Allergan, Bard und Amgen) herstellen oder entwickeln. K. Giannitsas ist oder war Forscher und Dozent für Pharmaunternehmen, die Arzneimittel für Symptome der unteren Harnwege (Pfizer, Astellas, Lilly und Allergan) herstellen oder entwickeln.