In den letzten Jahren hat braunes Fett als sogenanntes gutes Fett Aufmerksamkeit erregt, das vor Fettleibigkeit und den damit verbundenen Gesundheitsrisiken wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes schützen kann. Zwei separate Hauptstudien, eine von Liangyou Rui, Ph. D. und eine von Ling Qi, Ph. D., beide mit der Abteilung für molekulare & integrative Physiologie, helfen, die Eigenschaften von braunem Fett zu erklären.,

Braunes Fett und das Gehirn

Die meisten Säugetiere befinden sich in kleinen Taschen im ganzen Körper und verwenden braunes Fett (und sein eng verwandtes Cousin beige Fett), um warm zu bleiben. „Wenn Sie bei Mäusen und Menschen mehr braunes oder beiges Fett haben, sind Sie besser vor Stoffwechselerkrankungen geschützt“, sagt Rui, der Louis G. D ‚ Alecy Collegiate Professor für Physiologie an der U-M Medical School, dessen Labor die molekularen und physiologischen Mechanismen von Fettleibigkeit, Diabetes und Fettleber untersucht. In einer neuen Studie veröffentlicht in Nature Communications, Rui, Erstautor Lin Jiang, Ph. D.,, und ihre Kollegen zeigen einen Weg, durch den das Hormon Leptin zur Gewichtsabnahme beiträgt.

Leptin reguliert das Körpergewicht durch Kontrolle des Appetits und des Energieverbrauchs, aber genau wie war es ein Rätsel. Was bekannt ist, sagt Rui, ist, dass Leptin braunes und beiges Fett aktiviert. Die neue Studie beleuchtet einen molekularen Beschleuniger der Leptinwirkung im Gehirn namens Sh2b1. Sein Team hat herausgefunden, dass Sh2b1 im Hypothalamus, einer wichtigen Gehirnregion, die unter anderem die Körpertemperatur und den Hunger kontrolliert, die Stimulation des sympathischen Nervensystems fördert., Das sympathische Nervensystem sendet Signale an braunes und beiges Fett, um es zu aktivieren und so das Körpergewicht und den Stoffwechsel aufrechtzuerhalten.

Dieses Prinzip demonstrierte das Team mit zwei Mausmodellen. Mäuse, denen das Sh2b1-Gen in den Leptinrezeptorneuronen fehlte,“ hatten einen unglaublich reduzierten sympathischen Antrieb zum braunen und beigen Fett und reduzierten die Fähigkeit, den Energieverbrauch zu fördern“, sagt Rui. Dies reduzierte die Fähigkeit von braunem Fett, in Wärme umgewandelt zu werden, und senkte die Kernkörpertemperatur der Mäuse., Darüber hinaus entwickelten die Mäuse auch Fettleibigkeit, Insulinresistenz und eine Fettleber. Im Gegensatz dazu wurden Mäuse mit zusätzlicher Expression von Sh2b1 in ihrem Gehirn vor Fettleibigkeit geschützt.

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„Niemand wusste, dass Sh2b1 im Gehirn das sympathische Nervensystem steuert oder für Leptin erforderlich war, um braunes Fett zu aktivieren, um den Energieverbrauch zu erhöhen“, bemerkt Rui., Wie dieser Befund auf den Menschen angewendet werden könnte, sagt er, dass die Hoffnung darin besteht, schließlich einen Weg zu finden, die Expression von Sh2b1 oder seine Fähigkeit, Leptinsignalisierung und Fettverbrennung zu verbessern, zu erhöhen.

Andere U-M-Autoren, die auf diesem Papier sind: Haoran Su, Xiaoyin Wu, Hong Shen, Min-Hyun Kim, Yuan Li, Martin G. Myers Jr, und Chung Owyang.

Braunes Fett und die Zelle

Braunes Fett erhält seine Farbe aus hohen Mengen eisenhaltiger Mitochondrien, im Gegensatz zu dem mit Fettleibigkeit verbundenen weißen Standardfett., Ein Team unter der Leitung von Qi, Professor für molekulare & integrative Physiologie und Innere Medizin an der U-M Medical School, hat untersucht, wie Mitochondrien, das Kraftwerk der Zelle, und eine andere Zellstruktur, das endoplasmatische Retikulum (ER), das an der Produktion von Proteinen und Lipiden beteiligt ist, in braunen Fettzellen interagieren.

Insbesondere haben sie die Rolle eines Proteinkomplexes untersucht, der an einem Prozess namens ER-associated Protein Degradation oder ERAD beteiligt ist., Einfach gesagt, ERAD ist der Prozess des Entfernens und Zerstörens von fehlgefalteten Proteinen, wie das Herausnehmen des Mülls aus der ER.

„Jeder dachte, dass ERAD nur ein Teil der allgemeinen zellulären Reaktion war, wenn Zellen ER-Stress ausgesetzt sind“, sagt Qi. „Wir haben in den letzten sechs Jahren gezeigt, dass es eine grundlegende Rolle für Gesundheit und Krankheit spielt.“

In einer neuen Studie, die in Science veröffentlicht wurde, zeigen Qi zusammen mit den Erstautoren Zhangsen Zhou, Ph. D., Mauricio Torres, Ph. D. und ihren Kollegen, wie ein ERAD-Proteinkomplex die ordnungsgemäße Funktion von Mitochondrien beeinflusst.,

Typischerweise haben ER und Mitochondrien an Berührungspunkten, die als Mitochondrien-assoziierte Membranen bezeichnet werden, eine fortlaufende Wechselwirkung. Diese Berührungspunkte markieren Bereiche, in die sich Mitochondrien für die Produktion neuer Mitochondrien und für den Austausch anderer Moleküle wie Lipide und Kalzium teilen müssen. Die ER bildet Tubuli, die die Mitochondrien umgeben, um sie für die Teilung vorzubereiten.

Mithilfe modernster 3D-Bildgebung entdeckten die Forscher, was mit Mitochondrien in braunem Fett passiert, denen ein Teil eines ERAD-Proteinkomplexes namens Sel1L-Hrd1 fehlt, wenn sie Kälte ausgesetzt werden.,

„Wenn Sie diesen Komplex in braunen Adipozyten löschen, werden die Mitochondrien verlängert und vergrößert“, sagt Qi. Das 3D-Bild ermöglichte es ihnen, eine zuvor nicht erkannte Interaktion zwischen den Mitochondrien und dem ER zu sehen, wobei sich die Mitochondrien in einer U-Form um die ER-Tubuli wickelten.

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Als die Mäuse in eine kalte Umgebung gebracht wurden, falteten sich die Enden der äußeren Membran der Mitochondrien auf sich selbst zurück und verschmolzen schließlich und umhüllten die ER-Tubuli vollständig., Das Ergebnis, sagt Qi, sind ungewöhnlich große, falsch beschlagene, dysfunktionale Mitochondrien.

„Wir haben gezeigt, dass diese Mitochondrien nicht normal funktionieren und die Mäuse kälteempfindlich werden und ihre Körpertemperatur sehr schnell sinkt“, sagt Qi. Mit anderen Worten, ohne diesen ERAD-Protein-Komplex wird das braune Fett nicht zur Wärmeerzeugung verwendet. Unter dem Mikroskop hatte dieses dysfunktionale braune Fett größere Lipidtröpfchen als braunes Fett von Mäusen mit intaktem Proteinkomplex.

„Das ist höchst unerwartet., Die Ergebnisse hier verändern grundlegend unser Verständnis der ER-mitochondrialen Kommunikation und zeigen weiter die Bedeutung eines ER-Abbaukomplexes in der Zellbiologie.“

Dieses Papier enthält auch Beiträge von den folgenden U-M-Autoren: Christopher Halbrook, Françoise Van den Bergh, Rachel-B. Reinert, Siwen Wang, Yingying Luo, Allen H. Hunter, Thomas H. Sanderson, Aaron Taylor, Costas A. Lyssiotis, Jun Wu, Daniel A. Beard.,

Zitierte Papiere:

„Leptinrezeptor-exprimierendes Neuron Sh2b1 unterstützt das sympathische Nervensystem und schützt vor Fettleibigkeit und Stoffwechselerkrankungen, Nature Communications, DOI: 10.1038 / s41467-020-15328-3

„Endoplasmatischer Retikulum-assoziierter Abbau reguliert die mitochondriale Dynamik in braunen Adipozyten“, Science, DOI: 10.1126 / science.aay2494