KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
Astma, Nasale Polypper
Omalizumab hæmmer bindingen af IgE til den høje affinitet for IgE-receptor (FceRI) på overfladen af mastceller, basofile, og dendritiske celler, hvilket resulterer i FceRI ned-regulering på disse celler. Hos allergiske astmatikere hæmmer behandling med omali .umab IgE-medieret inflammation, hvilket fremgår af reducerede eosinofiler i blod og væv og reducerede inflammatoriske mediatorer, herunder IL-4, IL-5 og IL-13.,
kronisk idiopatisk Urticaria
omali Omumab binder til ige og sænker frie IgE-niveauer. Derefter regulerer IgE-receptorer (FceRI) på celler ned. Mekanismen, hvormed disse virkninger af omali .umab resulterer i en forbedring af CIU-symptomer, er ukendt.
Farmakodynamik
Astma
I kliniske studier, serum gratis IgE-niveauer blev reduceret i en dosisafhængig måde inden for 1 time efter den første dosis og vedligeholdes mellem doser. Det gennemsnitlige serumfrie IgE-fald var større end 96% ved anvendelse af anbefalede doser. Serum total IgE niveauer (dvs.,, bundet og ubundet) steg efter den første dosis på grund af dannelsen af omali .umab:ige-komplekser, som har en langsommere eliminationshastighed sammenlignet med fri ige. 16 uger efter den første dosis var de gennemsnitlige totale IgE-niveauer fem gange højere sammenlignet med forbehandling ved anvendelse af standardanalyser. Efter seponering af dosingolair-doseringen var den increaseolair-inducerede stigning i total IgE og fald i fri ige reversibel uden observeret rebound i IgE-niveauer efter udvaskning af medikamenter. De samlede IgE-niveauer vendte ikke tilbage til forbehandlingsniveauer i op til et år efter seponering afololair.,
næsepolypper
i kliniske studier hos patienter med næsepolypper førte omali .umab-behandling til en reduktion i serumfri ige og en stigning i serum total IgE-niveauer, svarende til observationer hos astmapatienter. De gennemsnitlige totale IgE-koncentrationer ved baseline var henholdsvis 168 IE/mL og 218 IE/mL i Nasal Polyp-forsøg 1 og 2. Efter gentagen dosering hver 2 eller 4 uger, med dosering og frekvens i henhold til Tabel 3, at den gennemsnitlige predose gratis IgE koncentrationer i Uge 16 var til 10,0 IU/mL i Forsøg 1 og 11.7 IU/mL i Forsøg 2 og er forblevet stabilt på 24 ugers behandling., Samlede IgE-niveauer i serum steg på grund af dannelsen af omali .umab-ige-komplekser, som har en langsommere eliminationshastighed sammenlignet med fri ige. Efter gentagen dosering hver 2 eller 4 uger, med dosering og frekvens i henhold til Tabel 3, middelværdi og median predose serum total IgE-niveauer i Uge 16 var der 3-4 gange højere sammenlignet med pre-behandling niveauer, og var stabil mellem 16 og 24 ugers behandling.,
kronisk idiopatisk Urticaria
i kliniske studier med CIU-patienter førte treatmentolair-behandling til en dosisafhængig reduktion af serumfri ige og en stigning i serum total IgE-niveauer, svarende til observationer hos astmapatienter. Maksimal suppression af fri IgE blev observeret 3 dage efter den første subkutane dosis. Efter gentagen dosering en gang hver 4. uge forblev prædosisfrie IgE-niveauer stabile mellem 12 og 24 ugers behandling., De samlede IgE-niveauer i serum steg efter den første dosis på grund af dannelsen af omali .umab-ige-komplekser, som har en langsommere eliminationshastighed sammenlignet med fri ige. Efter gentagen dosering en gang hver 4.uge ved 75 mg op til 300 mg var de gennemsnitlige predose serum totale IgE-niveauer i uge 12 to til tre gange højere sammenlignet med forbehandlingsniveauer og forblev stabile mellem 12 og 24 ugers behandling. Efter seponering af dosingolair-dosering steg de frie IgE-niveauer, og de samlede IgE-niveauer faldt mod niveauer før behandling over en 16-ugers opfølgningsperiode.,
farmakokinetik
efter SC administration blev omali .umab absorberet med en gennemsnitlig absolut biotilgængelighed på 62%. Efter en enkelt SC-dosis hos voksne og unge patienter med astma blev omali .umab absorberet langsomt og nåede maksimale serumkoncentrationer efter i gennemsnit 7 8 8″ 8 dage. Hos patienter med CIU blev den maksimale serumkoncentration nået på et lignende tidspunkt efter en enkelt SC-dosis. Omali omumabs farmakokinetik var lineær ved doser større end 0, 5 mg/kg., Hos patienter med astma, efter flere doser AFOLOLAIR, var områder under serumkoncentrations-tidskurven fra dag 0 til dag 14 i steady state op til 6 gange af dem efter den første dosis. Hos patienter med CIU udviste omali .umab lineær farmakokinetik i hele dosisområdet fra 75 mg til 600 mg givet som enkelt subkutan dosis. Efter gentagen dosering fra 75 til 300 mg hver 4 uger, serumkoncentrationer af omalizumab er steget proportionalt med dosis-niveauer.
In vitro dannede Omali .umab komplekser af begrænset størrelse med IgE., Udfældningskomplekser og komplekser større end 1 million Dalton i molekylvægt blev ikke observeret in vitro eller in vivo. Vævsfordelingsundersøgelser hos cynomolgusaber viste ingen specifik optagelse af 125I-omali .umab af noget organ eller væv. Det tilsyneladende fordelingsvolumen for omali omumab hos patienter med astma efter SC-administration var 78 32 32 mL / kg. Hos patienter med CIU, baseret på populationsfarmakokinetik, var fordelingen af omali .umab den samme som hos patienter med astma.,
Clearance af Omali .umab involverede IgG-clearance processer samt clearance via specifik binding og kompleks dannelse med dets målligand, IgE. Lever elimination af IgG omfattede nedbrydning i leveren reticuloendothelial system (RES) og endotelceller. Intakt IgG blev også udskilt i galde. I undersøgelser med mus og aber, omalizumab:IgE-komplekser, der blev elimineret ved interaktioner med Fcy receptorer i RES til priser, der generelt var hurtigere end IgG-clearance., I astma patienter omalizumab serum eliminationshalveringstid gennemsnit 26 dage, med tilsyneladende clearance gennemsnit 2.4 ± 1.1 mL/kg/dag. Fordobling kropsvægt omtrent fordoblet tilsyneladende clearance. I CIU patienter i steady state, baseret på befolkning, farmakokinetik, omalizumab serum eliminationshalveringstid i gennemsnit 24 dage, og tilsyneladende clearance i gennemsnit 240 mL/dag (svarende til 3,0 mL/kg/dag for en 80 kg patienten).,
Specifikke Populationer
Astma
befolkningen farmakokinetik af omalizumab blev analyseret for at vurdere virkningerne af den demografiske karakteristika hos patienter med astma. Analyser af disse data tyder på, at dosisjustering ikke er nødvendig for alder (6 til 76 år), race, etnicitet eller køn.
næsepolypper
populationsfarmakokinetiske analyser af omali .umab antydede, at farmakokinetikken for omali .umab i næsepolypper var i overensstemmelse med farmakokinetikken for astma., Grafiske kovariate analyser blev udført for at evaluere virkningerne af demografiske egenskaber og andre faktorer på omali .umab eksponering og kliniske respons. Disse analyser viser, at dosisjustering ikke er nødvendig af hensyn til alder (18-75 år) eller køn. Race-og etnicitetsdata er for begrænsede i undersøgelser af næsepolypper til at informere dosisjustering.
Kronisk Idiopatisk Urticaria
befolkningen farmakokinetik af omalizumab blev analyseret for at vurdere virkningerne af den demografiske karakteristika og andre faktorer på omalizumab eksponering i patienter med CIU’., Kovariatvirkninger blev evalueret ved at analysere forholdet mellem omali .umabkoncentrationer og kliniske responser. Disse analyser viser, at dosisjustering ikke er nødvendig for alder (12-75 år), race/etnicitet, køn, kropsvægt, body mass inde.eller baseline IgE-niveau.
Kliniske Undersøgelser
Astma
Voksne Og Unge Patienter 12 År Og Ældre
sikkerheden og virkningen af XOLAIR blev evalueret i tre randomiserede, dobbelt-blinde, placebo-kontrolleret, multicenter forsøg.,
De forsøg, der er indskrevet patienter 12 76 år, med moderat til svær vedvarende (NHLBI kriterier) astma i mindst et år, og en positiv hudtest reaktion på en flerårig aeroallergen. I alle forsøg var dosingolair dosering baseret på kropsvægt og baseline serum total IgE koncentration. Alle patienter skulle have en baseline-IgE mellem 30 og 700 IE / mL og kropsvægt ikke over 150 kg. Patienterne blev behandlet i henhold til en doseringstabel for at administrere mindst 0, 016 mg/kg/IE (ige/mL) placeboolair eller et matchende volumen placebo over hver 4-ugers periode., Den maksimaleololair dosis per 4 uger var 750 mg.
i alle tre forsøg blev en forværring defineret som en forværring af astma, der krævede behandling med systemiske kortikosteroider eller en fordobling af baseline ICS-dosis. De fleste eksacerbationer blev administreret i ambulant indstilling, og størstedelen blev behandlet med systemiske steroider. Indlæggelsesraten var ikke signifikant forskellig mellem patientsolair-og placebobehandlede patienter; den samlede indlæggelsesrate var dog lille., Blandt de patienter, der oplevede en eksacerbation, var fordelingen af eksacerbations sværhedsgrad ens mellem behandlingsgrupper.
Astmaforsøg 1 og 2
ved screening havde patienter i Astmaforsøg 1 og 2 et tvungen ekspiratorisk volumen på et sekund (FEV1) mellem 40% og 80% forudsagt. Alle patienter fik en FEV1 forbedring på mindst 12% efter administration af beta2-agonist. Alle patienter var symptomatiske og blev behandlet med inhalerede kortikosteroider (ICS) og kortvirkende beta2-agonister., Patienter, der fik anden samtidig controller-medicin, blev udelukket, og initiering af yderligere controller-medicin, mens de var under undersøgelse, var forbudt. Patienter, der i øjeblikket ryger, blev udelukket.
hvert forsøg bestod af en indkøringsperiode for at opnå en stabil omdannelse til et fælles ICS (beclomethasondipropionat) efterfulgt af randomisering tilololair eller placebo. Patienterne fik 16olair i 16 uger med en uændret kortikosteroiddosis, medmindre en akut forværring nødvendiggjorde en stigning., Patienterne gik derefter ind i en ICS-reduktionsfase på 12 uger, hvor ICS-dosisreduktion blev forsøgt trinvis.
fordelingen af antallet af astmaeksacerbationer pr.patient i hver gruppe under en undersøgelse blev analyseret separat for de stabile steroid-og steroidreduktionsperioder.
i begge Astmastudier 1 og 2 blev antallet af eksacerbationer pr.patient reduceret hos patienter behandlet medololair sammenlignet med placebo (Tabel 9).
målinger af luftstrøm (FEV1) og astmasymptomer blev også evalueret i disse forsøg., Den kliniske relevans af de behandlingsrelaterede forskelle er ukendt. Resultater fra den stabile steroid fase astma forsøg 1 er vist i tabel 10. Resultater fra den stabile steroidfase i Astmatest 2 og steroidreduktionsfaserne i både Astmatest 1 og 2 svarede til dem, der blev vist i tabel 10.,
Tabel 9: Hyppighed af Astma Eksacerbationer per Patient ved Fase i Forsøg 1 og 2
Tabel 10: Astma Symptomer og lungefunktion I Stabil Steroid Fase i Forsøg 1
Astma Forsøg 3
I Astma Forsøg 3, var der ingen begrænsning på screening FEV1, og i modsætning til Astma Forsøg 1 og 2, langtidsvirkende beta2-agonister blev tilladt. Patienterne fik mindst 1000 µg/dag fluticasonpropionat, og en delmængde fik også orale kortikosteroider., Patienter, der fik anden samtidig controller-medicin, blev udelukket, og initiering af yderligere controller-medicin, mens de var under undersøgelse, var forbudt. Patienter, der i øjeblikket ryger, blev udelukket.
forsøget bestod af en indkøringsperiode for at opnå en stabil omdannelse til et fælles ICS (fluticasonpropionat) efterfulgt af randomisering tilololair eller placebo. Patienterne blev stratificeret ved brug af ICS-only eller ICS med samtidig brug af orale steroider. Patienterne fik 16olair i 16 uger med en uændret kortikosteroiddosis, medmindre en akut forværring nødvendiggjorde en stigning., Patienterne gik derefter ind i en ICS-reduktionsfase på 16 uger, hvor ICS eller oral steroid dosisreduktion blev forsøgt trinvis.
antallet af eksacerbationer hos patienter behandlet medololair svarede til antallet hos placebobehandlede patienter (Tabel 11). Fraværet af en observeret behandlingseffekt kan relateres til forskelle i patientpopulationen sammenlignet med Astmaforsøg 1 og 2, undersøgelsesprøvestørrelse eller andre faktorer.,
Tabel 11: Andel af Patienter med Astma Eksacerbationer af Subgroup-og Fase i Forsøg 3
I alle tre forsøg, en reduktion af astma eksacerbationer blev ikke observeret i XOLAIR-behandlede patienter, der havde FEV1>80% på tidspunktet for randomisering. Reduktioner i eksacerbationer blev ikke set hos patienter, der krævede orale steroider som vedligeholdelsesbehandling.,
Pædiatriske Patienter 6 <12 År
sikkerheden og virkningen af XOLAIR i pædiatriske patienter 6 <12 år med moderat til svær astma er baseret på et randomiseret, dobbelt-blind, placebo-kontrolleret, multicenter forsøg (Forsøg 4) og en ekstra støttende undersøgelse (Forsøg 5).,
Forsøg 4 var et 52-ugers studie, der har vurderet sikkerheden og virkningen af XOLAIR som add-on terapi i 628 pædiatriske patienter i alderen 6 til <12 år med moderat til svær astma, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på trods af brugen af inhaleret binyrebarkhormon (fluticasonpropionat DPI ≥200 mcg/dag eller tilsvarende) med eller uden andre controller astma medicin., Støtteberettigede patienter var dem med en diagnose af astma >1 år, en positiv priktest for at mindst en staude aeroallergen, og en historie af kliniske funktioner som dag-og/eller natten symptomer og tilbagefald inden for et år forud for undersøgelsen indlæg. I løbet af de første 24 uger af behandlingen forblev steroiddoser konstante fra baseline. Dette blev efterfulgt af en 28-ugers periode, hvor inhaleret kortikosteroidjustering var tilladt.
den primære effektvariabel var frekvensen af astmaeksacerbationer i den 24-ugers faste steroidbehandlingsfase., En astmaeksacerbation blev defineret som en forværring af astmasymptomer, som vurderet klinisk af efterforskeren, hvilket krævede fordobling af baseline inhaleret kortikosteroiddosis i mindst 3 dage og/eller behandling med rescue systemiske (orale eller IV) kortikosteroider i mindst 3 dage. På 24 uger, XOLAIR-gruppen havde en statistisk signifikant lavere sats af astma eksacerbationer (0.45 vs. 0.64) med en anslået rate ratio af 0.69 (95% CI: 0.53, 0.90).,
XOLAIR-gruppen havde også en lavere sats af astma eksacerbationer i forhold til placebo over hele 52-ugers dobbeltblindet behandling periode (0.78 vs. 1.36; rate ratio: 0.57; 95% CI: 0.45, 0.72). Andre effekt-variable såsom natlige symptom score, beta-agonist bruge, og-foranstaltninger af luftstrømmen (FEV1) var ikke signifikant forskellige i XOLAIR-behandlede patienter sammenlignet med placebo.,
Forsøg 5 var en 28-ugers randomiseret, dobbelt-blind, placebo-kontrolleret studie, der primært vurderet sikkerheden i 334 pædiatriske patienter, 298 af hvem, der var 6 <12 år, med moderat til svær astma, der var velkontrollerede med inhalerede kortikosteroider (beclomethasone dipropionate 168-420 mcg/dag). En 16-ugers steroidbehandlingsperiode blev efterfulgt af en 12-ugers steroiddosisreduktionsperiode. Patienter behandlet MEDOLOLAIR havde færre astmaeksacerbationer sammenlignet med placebo i både den 16-ugers faste steroidbehandlingsperiode (0, 18 vs. 0, 32; rate ratio: 0.,58; 95% CI: 0.35, 0.96) og den 28-ugers behandlingsperiode (0.38 vs. 0.76; rate ratio: 0.50; 95% CI: 0.36, 0.71).
Nasale Polypper
Voksne Patienter På 18 År eller Ældre
sikkerheden og virkningen af XOLAIR blev evalueret i to, randomiseret, multicenter -, dobbelt-blinde, placebo-kontrollerede kliniske forsøg, der er indskrevet patienter med næsepolypper med utilstrækkeligt respons på nasale kortikosteroider (Nasale Polypper Forsøg 1, n=138; Nasale Polypper Forsøg 2, n=127)., Patienter fik placeboolair eller placebo SC hver 2. eller 4. uge med dosageolair dosering og hyppighed i henhold til tabel 3 i 24 uger efterfulgt af en 4-ugers opfølgningsperiode. Alle patienter fik nasal mometasonbehandling i baggrunden både i behandlingsperioden og i løbet af en 5-ugers indkøringsperiode. Før randomisering blev patienter forpligtet til at have bevis for bilaterale polypper som bestemt ved en nasal polyp score (NPS) 5 5 med NPS 2 2 i hvert næsebor, på trods af brug af nasal mometason i indkøringsperioden., NPS blev målt via endoskopi og fået (intervallet 0-4 per næsebor: 0= ingen polypper; 1=små polypper i midten meatus ikke nået under den nedre grænse af den midterste turbinate; 2=polypper nå under den nederste kant i midten turbinate; 3=store polypper nå den nedre grænse af den ringere turbinate eller polypper mediale til midten turbinate; 4=stor polypper forårsager komplet obstruktion af ringere næsehulen) for i alt NPS (intervallet 0-8)., Patienterne skulle desuden have et ugentligt gennemsnit af nasal congestion score NCS)> 1 Før randomisering, på trods af brug af nasal mometason. Nasal congestion blev målt ved en daglig vurdering på en 0 til 3 point sværhedsgrad skala (0=ingen, 1=mild, 2=moderat, 3=svær). Tidligere sino-nasal kirurgi eller tidligere systemisk kortikosteroidbrug var ikke påkrævet til optagelse i forsøgene, og sinus-CT-scanninger blev ikke udført for at evaluere for sinusopacificering. Demografi og baseline karakteristika, herunder allergiske comorbiditeter, er beskrevet i tabel 12.,
Tabel 12: Demografi og Baseline-Karakteristika af næsepolypper Forsøg 1 og 2
co-primære effektparametre i Forsøg 1 og 2 blev NPS og gennemsnitlige daglige NCS i Uge 24. I begge forsøg, patienter, der fik XOLAIR, havde en statistisk signifikant større forbedring fra baseline i Uge 24 i NPS og ugentlige gennemsnitlige NCS, end patienter, der modtog placebo. Resultater fra næsepolypper forsøg 1 og 2 er vist i tabel 13.,de større forbedringer i NPS og NCS i groupolair-gruppen sammenlignet med placebogruppen blev observeret allerede i den første vurdering i uge 4 i begge undersøgelser, som det ses i Figur 1.
Tabel 13: Ændring fra Baseline til Uge 24 i Nasal Polyp Score og 7-dages Gennemsnit af Daglige Nasal Overbelastning Score i næsepolypper Forsøg 1 og 2
Det betyder, NPS og NCS ved hver undersøgelse uge af behandlingen gruppe er vist i Figur 1.,
Figur 1: Gennemsnitlig Ændring fra Baseline i Nasal Overbelastning Resultat og gennemsnitlig Ændring fra Baseline i Nasal Polyp Score ved Behandling Gruppe i næsepolypper Forsøg 1 og 2
I en på forhånd fastsat samlet analyse af systemisk kortikosteroid brug i løbet af den 24-uge behandlingen periode, der var ingen signifikant reduktion i systemisk kortikosteroid bruge mellem behandling arme. Andelen af patienter, der fik systemisk kortikosteroid i placeboolair, var 2, 3% sammenlignet med 6, 2% i placebo., Odds-ratio for systemisk kortikosteroid brug med XOLAIR sammenlignet med placebo var 0.4 (95% CI: 0.1, 1.5).
der blev ikke rapporteret om sino-nasale operationer i hverken placebo-ellerololair-arme i begge forsøg.
Kronisk Idiopatisk Urticaria
Voksne Og Unge Patienter 12 År Og Ældre
sikkerheden og virkningen af XOLAIR til behandling af INVESTERINGSINSTITUTTET, som blev vurderet i to placebo-kontrollerede, multiple-dosis kliniske forsøg af 24 weeks’ varighed (CIU Forsøg 1; n= 319) og 12 weeks’ varighed (CIU Forsøg 2; n=322)., Patienter, der fik XOLAIR 75 mg, 150 mg eller 300 mg eller placebo efter SC injektion hver 4 uger, i tillæg til deres baseline niveau af H1 antihistamin terapi for 24 eller 12 uger, efterfulgt af en 16-ugers udvaskning observationsperiode. I alt 640 patienter (165 mænd, 475 kvinder) blev inkluderet til effektanalyserne. De fleste patienter var hvide (84%) og medianalderen var 42 år (interval 12 72 72″72).,
Sygdommens sværhedsgrad blev målt ved hjælp af en ugentlig urticaria aktivitet score (UAS7, udvalg 0—42), som er sammensat af den ugentlige kløe severity score (interval 0—21), og den ugentlige hive tæller score (interval 0—21). Alle patienter skulle have en UAS7 på 16 16 og en ugentlig kløe-sværhedsgrad på 8 8 i 7 dage før randomisering, på trods af at de havde brugt en H1-antihistamin i mindst 2 uger.
Den gennemsnitlige ugentlige kløe severity score ved baseline var nogenlunde afbalanceret på tværs behandling grupper og varierede mellem 13.7 og 14,5 trods brug af en H1-antihistamin ved en godkendt dosis., Den rapporterede median varighed af CIU ved tilmelding behandling på tværs af grupper, der var mellem 2,5 og 3,9 år (med et overordnet emne-niveau vifte af 0,5 til 66.4 år).
I både CIU Forsøg 1 og 2, patienter, der fik XOLAIR 150 mg eller 300 mg havde større falder fra baseline i den ugentlige kløe severity scores og ugentlige hive tæller score end placebo i Uge 12. Repræsentative resultater fra CIU-forsøg 1 er vist (tabel 14); lignende resultater blev observeret i CIU-forsøg 2. Dosen på 75 mg viste ikke konsistente tegn på effekt og er ikke godkendt til brug.,
tabel 14: ændring fra Baseline til uge 12 i Ugentlig kløe sværhedsgrad Score og ugentlig Hive tæller Score i CIU forsøg 1 *
den gennemsnitlige ugentlige kløe sværhedsgrad score på hver undersøgelse uge af behandlingsgrupper er vist i figur 2. Repræsentative resultater fra CIU-forsøg 1 er vist; lignende resultater blev observeret i CIU-forsøg 2. Den passende behandlingsvarighed for CIU med CIOLAIR er ikke bestemt.,
Figur 2: Gennemsnitlig Ugentlig Kløe Severity Score ved Behandling Gruppe Modificeret Intention om at Behandle Patienter i CIU ‘ Trial 1
I CIU ‘ Forsøg 1, der er en større andel af patienter behandlet med XOLAIR 300 mg (36%) rapporterede ingen kløe og ingen nældefeber (UAS7=0) i Uge 12, i forhold til patienter behandlet med XOLAIR 150 mg (15%), XOLAIR 75 mg (12%), og placebo-gruppen (9%). Lignende resultater blev observeret i CIU-forsøg 2.