DISKUSSION
Den markante variation i den kliniske forløb og symptomatologi af depression tyder på, at dette syndrom kan opstå som følge af heterogene etiologies. Denne observation har motiveret en ekspanderende litteratur af undersøgelser ved hjælp af datadrevet analyse til at identificere depression subtyper fra adfærdsmæssige symptomprofiler (for eksempel se (7, 8, 24)., Ikke desto mindre er der i øjeblikket få eksempler på differentielle neurale reaktioner blandt undergrupper af deprimerede patienter defineret a priori af deres adfærdsmæssige symptomer (men se (20, 21)). Depression-relaterede stigninger og fald i appetit og vægt, har længe været kodificeret som antipodal diagnostiske markører i den Diagnostiske og Statistiske Håndbog (fx, DSM-5)., Endnu mens appetit ændringer har længe været anerkendt som almindelige diagnostiske funktioner af en depression, og mere for nylig, som nogle af de mest kræsne depressive symptomer i latent klasse analyser af depressive undertyper (6-8), der findes ingen data om differentieret hjernens aktivitet blandt deprimeret emner udstiller steg i forhold til nedsat appetit. Den foreliggende undersøgelse undersøgte således, om depressionsrelaterede stigninger og fald i appetit er forbundet med differentiel neural aktivitet som respons på fødevarestimuli.,
Inden for regioner, der er involveret i neurotypical reaktioner på mad stimuli (som defineret af mad-responsive regioner kortlagt i raske kontrol personer), deprimeret appetit-stige gruppe udstillet større reaktioner på mad billeder end den deprimerede appetit-fald-gruppen i venstre orbitofrontal cortex og bilaterale insula., I andre områder, den deprimerede patienter med øget appetit også udstillet forhøjet aktivitet i forhold til både raske kontrolpersoner, og deprimerede personer med nedsat appetit i den ventrale striatum, putamen, ventrale pallidum, og flere regioner af orbitofrontal cortex. Uventet observerede vi ikke forskelle i hæmodynamisk aktivitet mellem de deprimerede appetitnedsættende og sunde kontrolpersoner i disse regioner., Snarere udviste den deprimerede appetitnedsættende gruppe nedsat aktivitet i forhold til den deprimerede appetitforøgelsesgruppe i den bilaterale anterior-og mid – insula. De mest fremtrædende virkninger var placeret bilateralt i midten af insula, hvor den deprimerede appetitnedsættende gruppe udviste signifikant mindre aktivitet end både den deprimerede appetitforøgelse og sunde kontrolgrupper, hvoraf ingen adskiller sig fra hinanden.,
i Overensstemmelse med vores resultater med større aktivitet i den deprimerede appetit-stige gruppe, neurovidenskab litteratur viser, at orbitofrontal cortex, ventrale striatum, og ventrale pallidum bidrage til de forskellige facetter af belønning og behandling, herunder stimulus værdiansættelse, motivation, og hedonistiske oplevelse (11, 15, 17, 25, 26). Hver af disse regioner har tidligere været impliceret både i appetitive reaktioner på fødevarestimuli og i depressionens patofysiologi., For eksempel viser en stor menneskelig og ikke-menneskelig primatforskningslitteratur, at den orbitofrontale Corte.dynamisk koder værdien af stimuli med hensyn til individets homeostatiske behov (for anmeldelser, Se (25, 26)). Dette kan ses både abe og menneske-studier af stimulus specifikke mæthed, hvor orbitofrontal cortex aktivitet er forstærkede for stimuli, der er nye og/eller dækning af umiddelbare homøostatiske behov, men falder som stimuli er præsenteret og de fysiologiske behov er reduceret (27)., Nyere human neuroimaging bevis viser, at anterior orbitofrontal Corte.kan være særlig følsom over for sekundære forstærkere, mens posterior orbitofrontal Corte. kan være specifik for primære forstærkere (28). I den foreliggende undersøgelse, billeder (sekundære forstærkere) af fødevarer (en primær reinforcer) fremkaldte hyperactivation i deprimeret øget appetit gruppe i de regioner, der svarer omtrent til både Brodmann område 11 (anterior orbitofrontal cortex) og Brodmann-område 13 (posterior orbitofrontal cortex)., Dette antyder, at de deprimerede øgede appetitpersoner er overdrevent lydhøre over for både mad-signaler og fødevarekvittering, en mulighed, der garanterer yderligere forskning. Vigtigere er det, orbitofrontal cortex har også ofte været impliceret i depressiv lidelse, som deprimerede patienter udviser unormal orbitofrontal cortex volumen og blod flow, og orbitofrontal cortex læsioner øge risikoen for at udvikle depression (29, 30)., Disse neuroanatomical og funktionelle forskelle i depression kan være forbundet med histologiske forandringer, som er blevet påvist ved obduktion neuropathological undersøgelser af orbitofrontal cortex i deprimeret prøver (31, 32). Ligeledes, både unormal belønning læring og reaktion på depression er forbundet med svækket aktivitet og dopamin, der er bindende i den ventrale striatum (18), en region kendt for at ligge til grund for både mad motivation (dvs, “ønsker”) og hedoniske opfattelse (“smag”) (11)., Endelig, de seneste resultater fra gnaver elektrofysiologi og human neuroimaging viser, at den ventrale pallidum er et centralt element i både den erfaring og forventning om mad hedonics (15), og er involveret i depression (33) (se Supplerende materialer til en diskussion af forholdet mellem resultaterne i nærværende undersøgelse og de emner’ kliniske vurderinger af reaktion).,
Den anteriore insula udstillet et mønster, hvor deprimeret gruppe med øget appetit udviste væsentlig større aktivitet til mad billeder end nedsat appetit gruppe, mens den hæmodynamisk respons på den sunde gruppe var de mellemliggende mellem de to deprimeret grupper (Figur 3). Dette mønster kan tænkes at afspejle den forreste insula rolle som et center for integration af aktivitet inden for belønning og interoceptive kredsløb., Denne konto ser ud til at være i overensstemmelse med den forreste insulas funktionelle forbindelse til flere indre netværk i hjernen, herunder belønning og interoceptive regioner (34). Som sådan er mønsteret af fund i den forreste insula generelt i overensstemmelse med tidligere eksperimentelle beviser for ændret anterior insula-aktivitet ved depression., For eksempel, som begge aldrig-deprimerede unge i høj familiær risiko for depression, og i øjeblikket overføres voksne med en historie af depressiv lidelse udstillet svagere aktivitet i anterior insula og posterior orbitofrontal cortex til synet og smagen af chokolade (35, 36)., Ligeledes, anterior insula har vist sig som en lovende kandidat til en billeddiagnostisk biomarkør for behandling svar i depression, med hypometabolism i denne region, der er forbundet med evne til at reagere på kognitiv adfærdsterapi, og hypermetabolism, der er forbundet med lydhørhed over for farmakoterapi hjælp escitalopram (20, 21)., I det nuværende datasæt finder vi også, at aktivitet i denne region differentierer undergrupper af deprimerede patienter defineret i henhold til en adfærdsmæssig fænotype (se Supplement til diskussion af disse fund i forhold til de melankolske og atypiske beregnere for major depressiv lidelse).
I modsætning til både raske kontrolpersoner og deltagere med depression-relaterede stigninger i appetit, de forsøgspersoner med depression-relaterede appetit falder udstillet unormal aktivitet i interoceptive cortex., De mest markante forskelle blev observeret bilateralt i den dorsale midten af insula, nær det sted, menes at være den primære gustatoriske cortex i den menneskelige (37), og hvor vagus nerve afferente fremskrivninger fra de organer, der første synapse i cortex via forbindelser i hjernestammen og thalamus (38). Mid-insula har gentagne gange vist sig at spille en rolle i interoception (dvs.et udtryk, der bredt henviser til opfattelsen og integrationen af autonome, humorale og immunsignaler, der vedrører den homeostatiske tilstand)., Interessant nok udviste den samme region af den dorsale mid insula, der blev observeret her, også homeostatisk følsomme kategorispecifikke reaktioner på madbilleder i en tidligere undersøgelse (16). Specifikt udviste denne region stærke reaktioner på madbilleder, når cirkulerende perifere glukoseniveauer var lave, men svage reaktioner, når glukoseniveauerne var høje. Dette fund implicerer midten af insula både i interoception og i overvågning af kroppens homeostatiske energibehov., Disse links til de normative funktion af den dorsale midten af insula, når det tages sammen med de observerede resultater her i deprimerede patienter med ændret appetit, give godt med de seneste rapporter viser, at depression er forbundet med både ændret interoceptive aktivitet i den dorsale midten af insula og abnorme funktionelle forbindelser mellem regionen og i andre regioner, der er involveret i patofysiologien af depression (fx, amygdala) (39)., Da de fleste viscerale interoceptive signaler når hjernen via vagusnerven, forekommer disse fund også i overensstemmelse med bevis for ændret vagal funktion i depression og effektiviteten af vagal nervestimulering til behandling af større depressiv lidelse (40). Det akkumulerende bevis for, at interoception er kompromitteret hos nogle deprimerede patienter, har ført til nylige teoretiske konti, der peger på dens rolle som en central bidragyder i depression og angst (41, 42)., Fremtidig forskning er nødvendig for at undersøge endokrin og perifer vagal funktion i depression med appetitløshed, samt vurdere disse emner for ændret interoceptiv behandling af homeostatiske signaler. Denne interoceptive region er også følsom over for oral somatosensation (43) og understøtter overlappende gustatory-interoceptive repræsentationer (44). Derudover blev et lignende aktivitetsmønster på tværs af grupperne observeret i den caudale anterior insula, nær en region involveret i både smagsrepræsentation og multimodal olfaktorisk smagsintegration (45, 46).,
det er vigtigt, at aktiviteten af den dorsale mid-insula ikke kun var impliceret i depression med appetitløshed. I forhold til de andre to grupper, den deprimerede patienter med øget appetit udledes, at fødevarer, der er afbildet i billeder ville være mere behageligt at spise, og aktiviteten af både venstre og højre dorsale midten af insula til billeder af fødevarer i deprimeret øget appetit emner var negativt korreleret med disse fødevarer behagelighed ratings (Figur 4)., Denne negative forening antyder den interessante mulighed for, at interoceptive signaler om kroppens tilstand repræsenteret ved øget aktivitet af mid-insula kan fungere som en bremse på fødevareforventning hos dem med overaktive fødevarebelønningssignaler (dvs.den deprimerede øgede appetitgruppe i den foreliggende undersøgelse).
resultaterne her antyder, at hvis interoceptive repræsentationer på grund af insula-patologi er afvigende, kan et deprimeret individ undlade at foretage passende interoceptive forudsigelser om de homeostatiske konsekvenser af stødte stimuli (f. eks.,, synsmag af mad), hvilket resulterer i valg af adfærd, der ikke opretholder homeostatisk balance (dvs.enten øget eller nedsat spisning). Disse konti vil således forudsige, at depressionsrelateret appetittab skyldes en manglende integration af afferente viscerale interoceptive signaler om kroppens tilstand med eksterne fødevaresignaler., Omvendt kan depressionsrelateret appetitforøgelse skyldes en dysregulering af balancen mellem øget belønningskredsløbsaktivitet (også observeret i den foreliggende undersøgelse) og interoceptive konklusioner i insula om de homeostatiske konsekvenser af opfattede fødevarer.
en implicit antagelse i denne belønning-interoception dysregulering hypotese er ideen om, at en eller flere hjerneområder integrerer både belønning og interoceptiv information. Baseret på resultaterne af både den nuværende undersøgelse og tidligere forskning synes den ventrale mediale præfrontale Corte.at være en god kandidat., Både venstre og højre dorsale mid-insula frø regioner udviste funktionel forbindelse til den ventrale mediale præfrontale Corte., der var positivt korreleret med udledt mad behagelighed. Således havde personer med den stærkeste funktionelle forbindelse mellem den ventrale mediale præfrontale Corte.og mid-insula en tendens til at rapportere, at de fødevarer, der er afbildet på fotografier, ville være mere behagelige at spise, hvilket antyder, at den integrerede aktivitet i de to regioner påvirker fødevaredomme., Derudover, den ventrale mediale præfrontale cortex region observeret heri har stærke anatomiske forbindelse til den ventrale striatum (47) (som også udstillet right mid-insula funktionelle forbindelser, der var korreleret med behagelighed ratings) og har været involveret i integrationen af hedoniske og ikke-hedonistiske oplysninger i beregningen af mad værdi (48).
nogle styrker og begrænsninger af undersøgelsen design merit kommentar., Selvom stikprøvestørrelserne var relativt lave, derved faldt sandsynligheden for at detektere mindre robuste gruppeforskelle, de deprimerede grupper var sammensat af umedikerede deltagere, og de deprimerede undergrupper af interesse var ikke forskellige på BMI, depression sværhedsgrader, eller angstvurderinger., Desuden er, de ikke adskiller sig på Snaith-Hamilton Fornøjelse Skala, når mad relaterede emner blev fjernet, hvilket indikerer, at den deprimerede appetit-stige gruppe var ligeledes anhedonic som deprimeret appetit-fald-gruppen (se Supplerende Materialer til resultaterne efter kontrol for depression sværhedsgrad, angst sværhedsgrad, og reaktion). En begrænsning var imidlertid, at grupperne blev defineret ud fra selvrapporterede appetitændringer uden at bekræfte bevis for tilknyttet vægtændring., Et vigtigt næste skridt er at undersøge, om og hvordan disse appetitændringer oversættes til ændret spiseadfærd i sig selv. Relateret, baseret på nedsat appetit deprimeret gruppes gennemsnitlige kropsmasseindeks og udelukkelse af forsøgspersoner med usundt lavt BMI, blev disse forsøgspersoner ikke underernæret i betydningen for lavt kalorieindtag, og de observerede funktionelle ændringer er derfor usandsynligt, at de kan forklares ved underernæring., Ikke desto mindre vil det i fremtidig forskning være vigtigt at afgøre, om appetitændringer i depression ændrer det specifikke makro – og mikronæringsstofindhold i deprimerede personers kostvaner. Det vil også være vigtigt i fremtidige studier at forsøge at rekruttere moderat / alvorligt deprimerede personer, der ikke udviser appetitændringer, og undersøge deres neurale respons på fødevarekoder i forhold til de andre tre grupper, der er beskrevet i den foreliggende undersøgelse., Endelig kan det også være vigtigt i futures undersøgelser for at fastslå, om de aktiveringer, der er observeret i gustatoriske/interoceptive insula cortex, der rapporteres her, måtte være en følge af autonome ændringer eller gustatoriske recall, der er forbundet med at se den mad stimuli.
Her rapporterer vi ikke kun den første neuroimaging-undersøgelse for at undersøge svarene fra aktuelt deprimerede personer på fødevarestimuli, men også den første til at undersøge differentiel hjerneaktivitet hos dem, der rapporterer depressionsrelateret appetit øges mod fald., Vores resultater viser, at mad cues fremkalde forstærket aktivitet i belønning kredsløb af personer, hvis depression er forbundet med øget appetit. I modsætning hertil fremkalder fødevaresignaler svækket aktivitet i det interoceptive kredsløb hos personer, hvis depression er forbundet med nedsat appetit., Disse forskelle i hjernens aktivitet til mad cues kan således fungere som roman fænotypiske biomarkører for depression undergrupper med forskellige patofysiologier, og potentielt oplyse vejen mod nye interventioner rettet mod udvikling af depression relateret til fedme, og sine samtidige sygdomme.