MS har 4 forskellige undertyper: klinisk isoleret syndrom (CIS), attakvis MS (RRMS), sekundær-progressiv MS (SPMS), og primær-progressiv MS (PPM).5 standardiserede og konsistente definitioner af disse undertyper er kritiske af forskellige årsager-blandt dem at definere patientparametre for inkludering i grupper til demografiske undersøgelser og kliniske forsøg samt at afklare kommunikation blandt klinikere, der behandler patienter med MS.,6 Den seneste revision af definitionerne af MS undertyper i 2013 tilsat CIS, der er anerkendt som den første kliniske præsentation af MS viser karakteristiske inflammatoriske demyelinisering, som endnu ikke opfylder de diagnostiske kriterier for MÆNDS 6 Hvis CIS bliver klinisk aktive og opfylder de diagnostiske kriterier, og patienten er derefter diagnosticeret med RRMS, som er karakteriseret ved neurologiske underskud kendt som tilbagefald, som kan vare i dage eller uger.,4 hos patienter med RRMS er der ofte en progression af klinisk handicap over 10 til 15 år, der bliver fremtrædende og til sidst diagnosticeres som SPMS.4,7 Ca 5% til 15% af alle patienter med MS, vil blive klassificeret som havende PPM, de i første omgang progressive form af MS i Stedet for særskilte neurologiske tilbagefald, PPM præsenterer med en gradvis progression af neurologiske handicap, som ofte involverer 1 dominerende neuronale system.7

selvom tidlig og præcis diagnose er kritisk, er der ingen enkelt diagnostisk test for MS.,2 diagnosen er i stedet baseret på et utal af kliniske oplysninger, herunder klinisk historie og præsentation, MRI, og blod og cerebral spinalvæske (CSF) analyser.1,2 Da MS er en sygdom i CNS, er symptomerne ikke homogene og varierer meget blandt patienterne. Symptomerne er neurologisk baserede og kan involvere de sensoriske, motoriske, visuelle og hjernestammeveje, afhængigt af læsionsstedet.3,4 når en patient præsenterer symptomer, der tyder på MS, anbefales en komplet MR-evaluering, da MR er blandt de vigtigste værktøjer til tidlig MS-diagnose., Ikke kun kan MR hjælpe med at bekræfte diagnosen, det kan også hjælpe med at differentiere fra andre sygdomme med lignende kliniske præsentationer.2,8

byrden af MS: komorbiditeter, livskvalitet og økonomiske overvejelser

komorbiditeter er mere udbredt blandt patienter med MS sammenlignet med den generelle befolkning.9 en voksende mængde litteratur antyder, at komorbiditeter markant påvirker patienter med MS, påvirker deres samlede livskvalitet, diagnostisk forsinkelse, og risiko for indlæggelse, blandt andre vanskeligheder.,10 Nogle af de hyppigste comorbiditeter inkluderer skjoldbruskkirtelsygdom, reumatoid arthritis, psoriasis, hjerte-kar-sygdomme, hypertension, depression, angst, diabetes mellitus, kronisk lungesygdom og irritabel tarmsyndrom.9 nogle comorbiditeter kan være autoimmune i naturen, mens andre ikke er immunmedierede.

det er blevet antydet, at disse forskellige komorbiditeter kan hjælpe med at forklare variationen i klinisk forløb blandt patienter med MS.,11,12 For eksempel fandt fund fra en undersøgelse, at patienter med MS med comorbiditeter udviste mere alvorlig hjerneskade, især de patienter med psoriasis, type 2 diabetes mellitus og skjoldbruskkirtelsygdom.9 andre resultater antyder, at patienter med 1 vaskulær komorbiditet har en 50% højere risiko for tidlig ganghæmning, mens patienter med 2 vaskulære komorbiditeter havde en 228% øget risiko.12 når patienter udviser mindst 1 vaskulær comorbiditet, har de en øget risiko for øget læsionsbyrde og mere avanceret hjerneatrofi.,13 de vaskulære tilstande, der sætter patienter med MS på den højeste risiko for handicap progression omfatter diabetes, hypertension, hypercholesterolæmi, og perifer vaskulær sygdom.12 effekten af comorbiditeter på tilbagefaldshastighed er også undersøgt; tilbagefaldshastighed har en tendens til at stige med antallet af comorbiditeter. Højere tilbagefaldshastigheder er også blevet noteret blandt hos patienter, der har migræne eller hyperlipidæmi sammenlignet med andre, der ikke gør det.11

psykiatriske comorbiditeter i MS har stor indflydelse på patientens livskvalitet, men kan overses i klinisk praksis., Resultater fra en stor undersøgelse af patienter med MS indikerede, at 60% af patienterne rapporterede psykiske problemer, men mindre end halvdelen af disse patienter havde modtaget behandling.10 den rapporterede depressionshastighed blandt patienter med MS er variabel; det er generelt mellem 20% og 40%, men det kan være op til 50% afhængigt af definitionen.14 selvom den rapporterede depressionshastighed er meget variabel, er den konsekvent cirka 2 til 3 gange højere sammenlignet med den generelle befolkning.,15 desuden er diagnose af depression hos patienter med MS udfordrende, da mange symptomer på depression, såsom træthed og ændrede søvnmønstre, også stemmer overens med MS-symptomer.10 Depression kan påvirke patienter på mange måder, herunder i nedsat energi, kognition og generel opfattelse af sundhed. Derudover kan patienter med depression have værre langsigtede resultater på grund af nedsat overholdelse af foreskrevne terapier.,10 der er også et tab af identitet eller “selv” forbundet med MS på grund af fysiske ændringer og funktionelle begrænsninger, hvilket kan forekomme, især når patienten ikke længere kan udføre værdsatte aktiviteter eller et erhverv.16 resultater fra en undersøgelse viste, at arbejdsløsheden blandt patienter med MS var så høj som 75% inden for 10 år efter diagnosen.16

den økonomiske byrde af MS er også ret betydelig, da den betragtes som den næststørste kroniske tilstand bag kongestiv hjertesvigt. Det er omtrent 7,5 gange dyrere sammenlignet med at have nogen kronisk tilstand.,17 de anslåede samlede gennemsnitlige omkostninger for patienter med MS er ret variable, men et skøn sætter dem på mellem $8528 og $52,244 pr.17 desuden stiger omkostningerne hos patienter med PPMS og som handicap forværres gennem sygdomsforløbet.17

Behandlingslandskab

aktuelle behandlinger af MS søger at ændre sygdomsforløbet, håndtere tilbagefald og håndtere igangværende symptomer. Sygdomsmodificerende terapier (DMTs) sigter mod at undertrykke CNS-betændelse og reducere eksacerbationshastigheder; de fleste er derfor primært indikeret til behandling af RRMS.,18 de første DMT ‘ er, der blev godkendt i 1993, var 3 forskellige præparater af interferon-beta (IFNß). Kort derefter blev glatirameracetat (GA) også godkendt. Disse godkendelser udløste efterfølgende intens farmaceutisk forskning, hvilket førte til de mange tilgængelige muligheder i dag, der har forskellige virkningsmekanismer og levering.19

den mest almindelige behandlingsstrategi for patienter med RRMS er en injicerbar monoterapi, såsom IFN or eller GA.20 IFN.har flere formuleringer, herunder IFN–1a, IFN.-1b og den nyligt godkendte pegylerede IFN. – 1a., Denne seneste formulering af IFNß er designet til at være mere praktisk for patienter med administration kun en gang hver 2.uge, og den er forbundet med færre rapporterede bivirkninger (AEs).21 IFN.inducerer en antiinflammatorisk virkning ved at hæmme t-celleaktivering og nedsætte aktiviteten af Matri metallmetalloproteinaser.22 GA har antiinflammatoriske virkninger svarende til IFNß, da det inducerer antiinflammatoriske T-celler, mens nedregulerende inflammatoriske T-celler.,19,22 siden GA ‘ s oprindelige godkendelse er 2 yderligere generiske versioner blevet tilgængelige, herunder en formulering taget 3 gange ugentligt i stedet for dagligt.19

den første orale behandling, fingolimod, blev introduceret i 2010; det er også den eneste DMT, der er godkendt til behandling af MS hos pædiatriske patienter over 10 år.19,22 Fingolimod er en analog af sphingosin; det virker til at ændre migration og sekvestrering af lymfocytter i lymfeknuderne. Andre orale sfingosinmodulatorer er efterfølgende godkendt, herunder siponimod i 2019 og O .animod i 2020.,22,23

Teriflunomide, et mundtligt stof, der hæmmer biosyntesen af pyrimidin, der forårsager en forstyrrelse i samspillet mellem T-celler og-antigen-præsenterende celler, der blev indført i 2012.22 dimethylfumarat (DMF) blev introduceret i 2013, og det aktiverer nuklear faktor erythroide 2–relaterede faktor 2 veje. DMF har høj effektivitet, men er forbundet med en høj grad af gastrointestinal (GI) AEs. Dette førte til udvikling og godkendelse af diro .imelfumarat, som har den samme farmakologisk aktive metabolit som DMF—monomethylfumarat (MMF)—men færre tilknyttede GI AEs., Derefter blev MMF i 2020 godkendt, hvilket også demonstrerer færre GI AEs sammenlignet med DMF.22,24,25

det endelige orale middel, cladribine, har immunundertrykkende virkninger afledt af inhibering af DNA-syntese; det blev godkendt af FDA i 2019. På grund af dets sikkerhedsprofil anbefales cladribine kun til patienter, der har haft utilstrækkelig respons på andre behandlingsformer. Ikke desto mindre betragtes cladribine som meget effektiv, idet en undersøgelse viser, at 75% af patienterne, der tog det, forblev tilbagefaldsfri i op til 2 år efter behandlingen.,19,26

den sidste kategori af terapeutiske muligheder omfatter intravenøse infusioner. De fleste af disse midler er monoklonale antistoffer (mAbs), der undertrykker immunsystemet ved at virke mod B-celler. Godkendt i 2005 var den første Natali .umab, en mAb, der binder til en cellulær komponent af lymfocytter og ikke krydser blod-hjernebarrieren.19,22 Natalizumab viste en signifikant stigning i behandling effektivitet sammenlignet med injectables; men der var også en betydelig stigning i AEs, såsom progressiv multifokal leukoencefalopati, en potentielt dødelig infektion.,19 Anden godkendt mab er alemtuzumab og ocrelizumab. Alemtu .umab målretter mod og udtømmer CD52-udtrykkende celler, herunder forskellige T-og B-celler, naturlige dræberceller og monocytter. Ocreli .umab retter sig mod CD20, en B-cellemarkør, hvilket fører til udtømning af B-celler.22 Mitoxantron, en anden intravenøs terapi, fungerer ved hjælp af en række mekanismer til at fremkalde immunsuppression, herunder at hæmme topoisomerase, intercalating DNA, og undertrykke cytokin sekretion og immunceller.,22 selvom det er tilgængeligt til brug i MS, anbefales Mito .antron kun som en “sidste udvej” – behandling på grund af den høje frekvens af tilhørende AEs, herunder kardiomyopati og malignitet.27

Behandlingsudfordringer og fremtidige retninger

en af de mest udtalte vanskeligheder i det nuværende MS-behandlingsspektrum er manglen på pålidelige biomarkører til at identificere de bedste terapier for specifikke patienter. Ikke desto mindre giver nye markører, der findes i CSF og blodserum i foreløbige undersøgelser, løfte., For eksempel har det vist sig, at når neurologisk handicap opstår, frigives mange strukturelle cellulære proteiner, herunder neurofilamentlyskæder (NFL ‘ er), i CSF. Det er påvist, at serum-NFL ‘er (snfl’ er) er tæt korreleret med CSF-niveauer, hvilket er vigtigt, da prøveudtagning af CSF skal udføres med lumbal punktering, og gentagne lumbal punkteringer er upraktiske.28 i en nylig afsluttet 12-årig undersøgelse blev sNFL-niveauer vist at være forbundet med alder, sygdomssubtype, tilbagefald, hjerneatrofi, sygdomsaktivitet og DMT-behandlingsstatus.,28

selvom tidlige resultater for visse nye biomarkører er overbevisende, er MS-landskabet stadig generelt karakteriseret ved mangel på dokumenterede biomarkører. Derfor er beslutningen om, hvordan man behandler en bestemt patient, afhængig af sygdomsegenskaber og præferencer hos patienten og lægen.19 i betragtning af kompleksiteten af MS og vanskelighederne i behandlingen beslutningstagning, når man overvejer DMTs, American Academy of Neurology (AAN) udgivet retningslinjer i 2018, omfatter 30 anbefalinger til at hjælpe klinikere, når de starter, skifte og stoppe DMTs for deres patienter.,27 forfatterne af retningslinjerne erkendte imidlertid, at anbefalingerne kom fra kortsigtede resultater af forsøg, og at heterogeniteten i den virkelige MS-befolkning ikke replikeres perfekt i patientpuljen i randomiserede forsøg.,27

AAN har også givet forslag til fremtidig forskning at forbedre beslutningsprocessen for DMT udvalg; forslagene omfatter sammenlignende DMT undersøgelser, der omfatter gennemsigtig rapportering i forskellige MS delpopulationer evaluering af DMT fordel i patienter med SPMS, der er nonambulatory sammenligne meget aktiv DMTs mod hinanden for at få ABA-behandling, og til at sammenligne DMTs for CIS-behandling.27

ud over udfordringer ved valg af behandling er der stadig vanskeligheder med hensyn til klinisk terminologi, især når det kommer til det nye terapeutiske spektrum for SPMS., Selvom fænotypekarakteriseringer er vidt brugt, inkonsekvens har været stigende med hensyn til, hvordan disse udtryk anvendes, især af regulerende myndigheder, herunder udtrykkene “aktivitet,” “progression,” og “forværring.”29 standardiseret terminologi hjælper med at lette kommunikationen mellem klinikere, reducere heterogenitet i populationer, der er rekrutteret til kliniske forsøg, og anvende kliniske forsøgsresultater til den korrekte patientpopulation.,29 I 2020, det Internationale Rådgivende Udvalg for Kliniske Forsøg i MS udgivet en præcisering af definitionen af aktivitet for SPMS, om, at den fulde definition af aktivitet, skal anvendes, og der bør også omfatte tilbagefald eller billeddiagnostiske funktioner af inflammatorisk aktivitet. Tidligere havde mange regulerende agenturer som FDA begrænset definitionen af “aktivitet” til kliniske tilbagefald og nævnte ikke MR-aktivitet. Ud over at inkludere MR-aktivitet bør regulatorer også specificere en tidsramme for sygdomsaktivitet, som er kritisk for effektiv beslutningstagning.,29 selv om en defineret tidsramme aldrig blev specificeret i de oprindelige definitioner af SPMS, anbefalede udvalget at bekræfte sygdomsaktivitet årligt (på et minimum) for at overvåge ændringer over tid.29 ud over definitionen af “aktivitet”, udvalget anbefalede, at klinikere bruge den generelle term “forværring” til at definere en forhøjelse af svækkelse eller handicap som følge af tilbagefald, og at forbeholde udtrykket “forløber” for patienter i den progressive fase af MS.,29

da karakteriseringer af MS-sygdomsforløbet fortsat belyses, kan forbedring af teknologien også hjælpe med både identifikation og efterfølgende behandling af MS. diagnostiske værktøjer er fortsat med at forbedre og vil formodentlig identificere lovende biomarkører, der kan hjælpe med valg af terapi. MR har været det grundlæggende billeddannelsesværktøj i MS-diagnose, prognose og vurdering af behandlingsrespons.,30 forskning fortsætter med at udvide brugen af MR til ikke kun at differentiere MS fra andre neurologiske lidelser, men for at identificere billeddannelsesbiomarkører, der afspejler patologiske processer, der forekommer i SPMS.30

da vores forståelse af MS-sygdomsdebut og-progression fortsætter med at udvide, vil behandlingslandskabet også: et optimistisk scenarie, men et, der vil føre til stadig vanskeligere beslutninger, der skal træffes af udbydere og patienter i valg af optimale terapier., Stadig, ved fortsat at forbedre billeddannelse og diagnostik teknologier, og ved at standardisere kliniske definitioner og kliniske behandling af retssagen, mere præcise og klarere prognoser på diagnose kan opstå, medvirken i udviklingen af en mere pålidelig behandling algoritmer.