Udgivet: April 1999

Potentielt Alvorlige Bivirkninger af Carbamazepin: Blod Dyscrasias og Hud Udslæt

Receptudstederen Opdatering 18: 32-36
April 1999

Medsafe Redaktionelle Team

Center for Bivirkninger Overvågning for nylig modtaget 3 rapporter om alvorlige bivirkninger med carbamazepin: alvorlige cholestatisk gulsot, Stevens-Johnson syndrom, og multiorgan overfølsomhed over med fulminant leversvigt, som resulterer i dødsfald.,
Tre publicerede incidensundersøgelser har undersøgt hyppigheden og alvorligheden af kutane eller hæmatologiske reaktioner med carbama .epin. Udslæt viste sig at forekomme hos omkring 10% af patienterne. De fleste forekom i de første 2 ugers behandling og var milde. I hver af 2 undersøgelser udviklede en patient en alvorlig reaktion – henholdsvis erythema multiforme og Stevens-Johnson syndrom.
bloddyscrasier (moderat og svær leukopeni og 1 tilfælde af trombocytopeni) forekom med en forekomst på 2% med milde ændringer påvist hos op til 30% af patienterne., De fleste tilfælde udviklede sig inden for den første måned af behandlingen.
for at reducere risikoen for alvorlige bivirkninger skal der udføres en blodskærm og fysisk undersøgelse i løbet af de første 4-6 ugers behandling og gentages, hvor der er kliniske grunde til bekymring. Carbamazepin bør trækkes tilbage eller dosis reduceres, hvis antallet af hvide blodlegemer falder under 3000/mm3 eller neutrophil count under 1000/mm3.,

Rapporter om alvorlige hæmatologiske, kutan og hepatiske reaktioner

Center for Bivirkninger Overvågning (CARM) har for nylig fået tre rapporter om alvorlige bivirkninger med carbamazepin. Carbama .epin blev oprindeligt godkendt for 30 år siden til brug som antikonvulsiv, men det bruges nu også som humørstabilisator og til behandling af kroniske smerter. Udvalget for bivirkninger af lægemidler har stillet spørgsmålstegn ved, om carbama .epins bivirkningsprofil blev overvejet tilstrækkeligt, når den blev anvendt under disse sidstnævnte betingelser.,

det første tilfælde var kolestatisk gulsot hos en 48-årig kvinde behandlet med carbama .epin, amitriptylin og dihydrocodein til kronisk smerte. Carbama .epin var startet en måned før indtræden af symptomer på kolestatisk gulsot, som omfattede udslæt, nedsat appetit, kvalme, gulsot og feber. Undersøgelser af smitsomme årsager var negative. De maksimale resultater af leverfunktionstestene var bilirubin 495olmol/L (normalt 2-14 2-1mol/L), alkalisk fosfatase 879 IE/L (40-130 IE/L) og gamma-glutamyltransferase 499 IE/L (1-35 IE / l)., Bedring fulgte seponering af carbama .epin og behandling med prednison.

det andet tilfælde var Stevens-Johnsons syndrom hos en 72-årig mand behandlet med carbama .epin i 3 uger for anfald. Symptomerne optrådte 7 dage efter seponering af carbama .epin og indikerede multiorgan-overfølsomhed inklusive generaliseret udslæt, hævelse, kolestatisk hepatitis, trombocytopeni og nefritis. Patienten kom sig efter en måned.

det tredje tilfælde var fatalt og involverede også multiorgan overfølsomhed., Patienten blev en 9-årig dreng, der havde taget sodium valproate på 4,5 måneder, og carbamazepin for 2,5 uger, når symptomerne er udviklet. Han havde et morbilliform udslæt, splenomegali, conjunctivitis, purulent pharyngotonsillitis og lymfadenopati. Efterfølgende opstod fulminant leversvigt, og han døde på grund af hepatisk encephalopati på trods af levertransplantation.

databaseho-databasen indeholder et betydeligt antal rapporter om alvorlige bloddyscrasier og hudreaktioner med carbama .epin., I februar 1999, DER databasen afholdt 208 rapporter for agranulocytose, 306, granulocytopeni, 126, aplastisk anæmi, 227 af erythema multiforme, 544 af Stevens-Johnson syndrom og 168 af toksisk epidermal nekrolyse ud af en total på cirka 32.000 rapporter om bivirkninger med carbamazepin. Derudover er 39 rapporter om leversvigt indsamlet af WHOHO.

hyppighed af udslæt ca. 10%; for det meste milde

tre nyttige incidensundersøgelser er blevet udført for at estimere hyppigheden og alvorligheden af udslæt eller bloddyscrasier med carbama .epin., Den første undersøgelse1 omfattede 335 børn med epilepsi behandlet med carbama .epin. Hyppigheden af hududslæt var på 9,9% (33 børn), med de yngre børn, der har en lavere frekvens (5,0% for dem under 6 år).

typerne af hududslæt var som følger: erythema urticaria (n= 7), miliær eksantem (13), papulært plettet udslæt (11), trombocytopenisk purpura (3) og Stevens-Johnson syndrom (2). En af de patienter, der udviklede Stevens-Johnson syndrom, oplevede oprindeligt miliær eksantem, som udviklede sig til den mere alvorlige reaktion på fortsættelse af carbama .epin.,

de Fleste udslæt, der er udviklet inden for 2 uger & løst 2 uger efter seponering

De hududslæt, der er udviklet efter 8-60 dage med 88% af dem, der optræder inden for 15 dage efter påbegyndelse af behandling. Hos 2 patienter var udslæt mildt og løst på trods af fortsættelse af carbama .epin. De øvrige 31 patienter blev skiftet til et alternativt antikonvulsivt middel med udslætets forsvinden i 1-14 dage. Tre patienter blev genoptaget på carbama .epin i en lavere dosis med udslæt igen., Hæmatologiske (leukopeni, eosinofili, trombocytopeni) og levervirkninger forekom hver i 30% af tilfældene, men ingen patienter manifesterede klinisk gulsot.

en anden undersøgelse2 undersøgte forekomsten af udslæt med carbama .epin i en gruppe på 113 voksne psykiatriske patienter. I alt 13 patienter (11, 5%) udviklede hududslæt efter et gennemsnit på 12 (interval 9-83) dage. Dosis af middelalder og carbama .epin var ikke signifikant forskellig mellem dem med og uden udslæt., De typer af hud, udslæt, var som følger: erythema multiforme (1), macula (2), maculopapular (4), maculopapular med urticaria (2), maculopapular med pustler (1), og dårligt beskrevet (3). Kun 2 patienter havde generaliseret udslæt. Tre patienter, inklusive patienten med erythema multiforme, udviklede en klynge af symptomer inklusive feber, myalgi, kløe, hovedpine og lymfadenopati. Det tog 5 uger efter seponering for erythema multiforme at blive løst, men opløsningen var meget hurtigere hos andre patienter (13 13 dage).,

hyppighed af bloddyscrasier 2%; For det meste mild

en tredje undersøgelse3 var meget større og fokuserede på bloddyscrasier. Denne undersøgelse omfattede 977 indlagte patienter behandlet med carbamazepin, 1251 med sodium valproate, og 65 med begge stoffer samtidigt, sammenlignet med 1031 patienter, der tager desipramine eller imipramin. Femogtyve patienter, der tog antikonvulsiva, udviklede moderat (3,000bc 3.000-4.000/mm3) eller svær (< 3.000/mm3) leukopeni. Forekomsten priser var 2% for carbamazepin, 0,4% til sodium valproate, 1,5% for både agenter i kombineret anvendelse og 0.,3% for de to tricykliske antidepressiva. Derudover var der et tilfælde af signifikant trombocytopeni (blodplader < 100.000 / mm3) med carbama .epin. 75% af tilfældene med leukopeni med carbama .epin forekom inden for 30 dage efter påbegyndelse af behandlingen, men 2 forekom efter lidt over 100 dage. Opsving efter tilbagetrækning af carbamazepin skete efter 2-14 dage (mean 6.5 dage), men i nogle patienter carbamazepin blev fortsat med en opløsning af leukopeni. Seks patienter blev skiftet til valproat uden gentagelse af leukopeni., Der blev ikke nævnt hududslæt i denne undersøgelse.

hæmatologisk overvågning kan reducere risikoen for alvorlige reaktioner

fra disse undersøgelser ser hastigheden af hududslæt med carbama .epin ud til at være omkring 10%, med lavere frekvenser observeret hos små børn. Alvorligt udslæt er sjældent, måske omkring 0, 5%. Udslæt er normalt af tidlig debut (1-2 uger) og synes at være allergisk karakter. Hidtil har det ikke været muligt at identificere forudsigere (f. eks., hæmatologiske parametre) for udslæt, der vil udvikle sig til alvorlige og livstruende hændelser, måske ledsaget af knoglemarvsundertrykkelse og multiorganinddragelse. Faktisk i nogle tilfælde fortsat behandling har været sikker. I de nuværende undersøgelser kan det være, at udslætene ikke udviklede sig til alvorlige tilstande på grund af det høje overvågningsniveau.2% af tilfældene. De er oftest forbigående leukopeni, som løser ved fortsat behandling, men nogle tilfælde kan udvikle sig til alvorlig knoglemarvsundertrykkelse., Krydsfølsomhed med andre antikonvulsiva er ikke normen, selv om det kan forekomme, især når begivenheden er alvorlig og omfatter multiorgan involvering.4 en pragmatisk tilgang til risikoen for alvorlige bloddyscrasier er at udføre en blodskærm i de første 4-6 ugers behandling, helst omkring 4 uger, og have en gentagelsestest, hvis der er kliniske grunde til bekymring. Større årvågenhed kan være passende hos dem med tidligere lægemiddeloverfølsomhed eller lavt blodantal før behandling., Carbamazepin bør være discontinued5 eller dosis reduceres, hvis den hvide blodlegemer falder under 3000/mm3 eller neutrophil count under 1000/mm3.

Carbamazepin er også forbundet med CNS-effekter, herunder svimmelhed, hovedpine, ataksi, døsighed, træthed og dobbeltsyn (diplopi), og gastrointestinale virkninger, især kvalme og opkastning.6 disse virkninger forekommer ofte i starten af behandlingen og aftager inden for få dage med fortsat behandling eller dosisreduktion., Carbama .epin kan også forårsage hyponatriæmi og nedsat plasmaosmolalitet ved en anti-diuretisk hormonlignende virkning, hvilket fører til sløvhed, opkast, hovedpine, mental forvirring og neurologiske abnormiteter.

Carbamazepin er en relativt sikker medicin, på trods af dets tilbøjelighed til at forårsage alvorlige og livstruende blod dyscrasias og knoglemarvshæmning. Risikoen for disse kan reduceres ved hæmatologisk overvågning og fysisk undersøgelse af patienter i de første 4-6 uger.

  1. Konishi T, Naganuma Y, Hongo K, Murakami M, Yamatani M, Okada T., Carbamazepine-induced skin rash in children with epilepsy.Eur J Pediatr 1993;152:605-8.
  2. Kramlinger KG, Phillips KA, Post RM. Rash complicating carbamazepine treatment. J Clin Psychopharmacology 1994;14:408-13.
  3. Tohen M, Castillo J, Baldessarini RJ, Zarate C, Kando JC. Blood dyscrasias with carbamazepine and valproate: a pharmacoepidemiological study of 2,228 patients at risk. Am J Psychiatry 1995;152:413-8.
  4. Havill S, Rademaker M. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome.Prescriber Update No.16, p. 28-31, Apr 1998.
  5. Dukes MNG. Anticonvulsants., På hertuger MNG (Ed). Meylers bivirkninger af stoffer 13th Edn. 1996: Amsterdam, s. 147.
  6. McNamara jo. Lægemidler, der er effektive i epilepsiernes terapier. I Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Goodman Gilman En (Eds). Goodman & Gilman er det farmakologiske grundlag for Terapeutika. 9th Edn. 1996: ne, York, s. 474.