abstrakt
forskning i de senere år har ført til anerkendelse af betydningen af ikke-alkoholisk fedtlever (NAFLD) og dens forhold til det metaboliske syndrom (MS). Dette har ført til en stigende interesse for den potentielle prognostiske værdi af NAFLD for negativ kardiovaskulær sygdom (CVD) resultat. På den anden side er det meget vigtigt at søge efter nye risikofaktorer for udvikling og progression af kronisk nyresygdom (CKD)., Voksende beviser tyder på, at MS er en vigtig faktor i patogenesen af CKD. Den bedste bekræftelse af denne patogene forbindelse er hypertensiv og diabetisk nefropati som hovedårsagerne til CKD. Desuden har den mulige forbindelse mellem NAFLD og CKD også tiltrukket forskningsinteresse, og nyere data tyder på en sammenhæng mellem disse to betingelser. Disse resultater har givet anledning til bekymring for, at NAFLD kan være en ny og tilføjet risikofaktor for udvikling og progression af CKD., NAFLD og CKD deler nogle vigtige kardiometaboliske risikofaktorer og mulige fælles patofysiologiske mekanismer, og begge er forbundet med en øget risiko for hændelser CVD begivenheder. Derfor fælles faktorer, der ligger bag patogenesen af NAFLD og kroniske nyresygdomme kan være insulinresistens, oxidativ stress, aktivering af rennin-angiotensin systemet, og uhensigtsmæssig sekretion af inflammatoriske cytokiner ved steatotic og leveren betændt.
1., Introduktion
kronisk nyresygdom (CKD) er et verdensomspændende sundhedsproblem, og ifølge data fra USA ‘ s befolkningsbaserede tredje nationale sundheds-og Ernæringsundersøgelsesundersøgelse (NHANES III) er forekomsten af CKD i USA cirka 13% . I Europa er forekomsten af CKD meget lig De Forenede Stater. Ifølge nylige data estimeres over 1, 1 millioner patienter endvidere at have End-stage-nyresygdom (ESRD) over hele verden., I dag er det kendt, at hjerte-kar-sygdomme (CVD) er den hyppigste årsag til sygelighed og dødelighed hos patienter med kroniske nyresygdomme, og de er ansvarlige for næsten 40% af indlæggelser og 50% af dødsfald hos disse patienter. Mindre end halvdelen af CKD-patienter udvikler ESRD, og de fleste af dem dør af arteriosklerotisk CVD, før de udvikler ESRD og har brug for nyreerstatningsterapi .
ikke-alkoholisk fedtsygdom (NAFLD) er en af de mest almindelige former for leversygdom i vestlige lande., Afhængig af de anvendte diagnostiske kriterier varierer forekomsten af NAFLD fra 10% til 24% i den generelle befolkning. Forekomsten af NAFLD stiger med alderen, fra mindre end 20% hos mennesker Under 20 år til mere end 40% hos mennesker over 60 ‘ erne. det forekommer hos mennesker, der ikke spiser store mængder alkohol. Det kliniske spektrum af NAFLD spænder fra simpel steatose til ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), cirrose og hepatocellulært karcinom ., I dag antages det, at NAFLD er en hepatisk manifestation af metabolisk syndrom (MS) og således er tæt forbundet med hjerte-kar-morbiditet og dødelighed. Ifølge litteraturen opstår NAFLD i de fleste tilfælde i forbindelse med enten et eller flere træk ved det metaboliske syndrom, nemlig insulinresistens, diabetes mellitus, central fedme, dyslipidæmi og hypertension. Desuden understøtter nyere data hypotesen om, at NAFLD selv kan bidrage til en højere risiko for CVD uafhængig af andre prognostiske risikofaktorer., Nye fund understøtter også muligheden for, at NAFLD og åreforkalkning deler fælles molekylære mediatorer, og at NAFLD ikke kun er en markør, men også en tidlig mediator af åreforkalkning .
Som nævnt ovenfor, forsker i de seneste år har ført til anerkendelse af betydningen af NAFLD og dens forhold til MS. Dette har ført til en stigende interesse i den potentielle prognostiske værdi af NAFLD for negative CVD resultatet . På den anden side er det meget vigtigt at søge efter nye risikofaktorer for CKD-udvikling og-progression., Desuden har den mulige forbindelse mellem NAFLD og CKD også tiltrukket forskningsinteresse, og nyere data tyder på en sammenhæng mellem disse to betingelser. Disse resultater har givet anledning til bekymring for, at NAFLD kan være en ny og tilføjet risikofaktor for udvikling og progression af CKD. NAFLD og CKD deler nogle vigtige kardiometaboliske risikofaktorer og mulige fælles patofysiologiske mekanismer, og begge er forbundet med en øget risiko for hændelser CVD begivenheder ., Desuden er den patofysiologiske forbindelse mellem lever og nyre velkendt hos nogle patienter med dekompenseret levercirrhose, der manifesterer sig som hepatorenalt syndrom. Denne gennemgang vil fokusere på de nylige kliniske beviser, der antyder forbindelsen mellem NAFLD og CKD, og hvordan denne tilknytning kan føre til forringelse af nyrefunktionen.
2. En Prævalens af risikofaktorer for Kronisk Nyresygdom hos Patienter med NAFLD
Som nævnt ovenfor, patienter med NAFLD ofte opfylde de diagnostiske kriterier for MS., 90% af patienterne med NAFLD har mere end en komponent af MS; 35-75% opfylder de diagnostiske kriterier. Endvidere er NAFLD for nylig blevet beskrevet som en uafhængig faktor for udvikling af diabetes mellitus type 2, uafhængig af MS. følgelig har patienter med NAFLD flere risikofaktorer for CVD. Tilstedeværelsen af insulinresistens (IR) anerkendes som det patofysiologiske kendetegn ved NAFLD, og det antages, at det er til stede hos op til 95% af NAFLD-patienterne. Insulin muliggør fri fedtforestring og triglyceridfedtlagring i fedtvæv., Når IR udvikler sig, skiftes frie fedtsyrer (FFA) uhensigtsmæssigt til nonadipose væv, såsom leveren. IR øger FFA tilstrømning til leveren ved nedsat hæmning af lipolyse og også øget de novo intrahepatisk syntese af FFA-de novo lipogenese. Endvidere har patienter med NAFLD nedsat niveauer af “beskyttende adipokin”, såsom adiponectin som en konsekvens af IR. Adiponectin hæmmer normalt levergluconeogenese og hæmmer lipogenese. Følgelig fører nedsatte adiponectinniveauer til fedtsyreo .idation og øger fedtophobning i leveren., Øget oxidativ stress og apoptose kan også bidrage til udvikling og progression af NASH . Endvidere har det vist sig, at i sammenligning med patienter uden NAFLD har NAFLD-patienter signifikant højere niveauer af forskellige plasmaproinflammatoriske cytokiner og prokoagulationsfaktorer. Derfor fører og bidrager subkronisk leverbetændelse hos NAFLD/NASH-patienter til dyslipidæmi, betændelse, forbedret o .idativ stress og endotel dysfunktion.
tilsvarende tyder voksende bevis på, at MS er en vigtig faktor i patogenesen af CKD., Den bedste bekræftelse af denne patogene forbindelse er hypertensiv og diabetisk nefropati som hovedårsagerne til CKD. For eksempel viste en tværsnitsundersøgelse af 574 ikke-diabetiske patienter, at forekomsten af CKD var højere, og den gennemsnitlige estimerede glomerulære filtreringshastighed (eGFR) var lavere hos patienter, der opfyldte MS-kriterierne sammenlignet med dem, der ikke gjorde det . Desuden Ferraro et al. i deres tværsnitsundersøgelse, der inkluderede 3.757 individer, viste en direkte sammenhæng mellem antallet af MS-træk og nefropati . Lignende resultater blev rapporteret ved nylig metaanalyse., I dette arbejde rapporterede yderligere tre undersøgelser en øget risiko for udvikling af mikroalbuminuri eller åbenlyst proteinuri med MS . MS er forbundet med betændelse i den almindelige befolkning og data fra en epidemiologisk undersøgelse baseret på den Tredje Nationale Sundhed og Ernæring Undersøgelse Survey (NHANES III) viste, at en sådan forbindelse eksisterer også i patienter med kroniske nyresygdomme. Relevansen af dette er mulige synergistiske virkninger af MS og inflammation på forekomsten af aterosklerotiske hændelser og dermed interventioner mod MS kan muligvis modulere inflammation ., Det er vigtigt at bemærke, at IR har vist sig at være i vid udstrækning forbundet med en stigning i forekomsten af CKD. For eksempel viste data fra kardiovaskulær sundhedsundersøgelse, der omfattede 4680 voksne, at lavere eGFR var forbundet med IR . Desuden en undersøgelse i alt 1456 asiatiske mennesker udført af Cheng at al. observeret, at IR er forbundet med nedsat nyrefunktion. Lignende resultater blev observeret af nogle andre forfattere., Hos patienter med CKD er den nøjagtige mekanisme for IR ikke kendt, men det antages, at D-vitaminmangel, fedme, metabolisk acidose, betændelse og ophobning af “uremiske toksiner” bidrager til udviklingen af IR . Hyperlipidæmi er et af funktionerne i NAFLD og bidrager også til udviklingen af IR. Det er vigtigt, at hyperlipidæmi også er en af de udfordrende funktioner, der skal behandles hos personer med CKD. Som tidligere nævnt anerkendes tilstedeværelsen af IR som det patofysiologiske kendetegn ved NAFLD., Desuden, og ligeledes, at de observerede resultater i NAFLD patienter, en række undersøgelser har vist, at der i kroniske nyresygdomme patienter, der er faldet adiponectin niveauer, øget oxidativ stress, og forhøjede niveauer af proinflammatoriske cytokiner og hypercoagulation . Med hensyn til, at mange af disse undersøgelser udført på mennesker er observationelle, yderligere undersøgelser, der vil kontrollere, om behandling af funktionerne i MS kan forhindre udvikling og progression af CKD er nødvendige.
3., Kronisk nyresygdom og NAFLD
voksende beviser tyder på, at NAFLD kan være forbundet med en øget risiko for CKD. Flere rapporter har undersøgt Sammenslutningen af CKD og NAFLD. 90% af patienterne med NAFLD har mere end en komponent af MS og 35-75% opfylder de diagnostiske kriterier, er det ikke overraskende, at NAFLD-patienter også vil have nedsat nyrefunktion. Nylige undersøgelser, der undersøgte sammenhængen mellem disse to betingelser, er vist i tabel 1.,
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Estimated glomerular filtration rate (eGFR); nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD); albumin (Alb); creatinine (Creat); alanine aminotransferase (ALT); gamma-glutamyltransferase (GGT); body mass index (BMI); controlled attenuation parameter (CAP)., | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
To cross-sectional undersøgelser, der er gennemført ved Targher og kolleger viste, at forekomsten af kroniske nyresygdomme var signifikant højere blandt patienter med ultralyd-defineret NAFLD end hos patienter uden steatosis. En anden tværsnitsundersøgelse udført af h .ang et al. analyserede 1361 patienter, der havde en unormal glukosetolerancetest (prediabetes eller nyligt diagnosticeret diabetes) på rutinemæssig screening., De grundlagde, at patienter med ultralydsdefineret NAFLD havde en signifikant højere forekomst af mikroalbuminuri end dem uden denne sygdom. Et par store befolkningsbaserede undersøgelser viste, at tilstedeværelsen af NAFLD uafhængigt er forbundet med øget prævalens af CKD. I disse undersøgelser blev NAFLD defineret af forhøjede leveren .ymer, alaninaminotransferase (ALAT) eller gamma-glutamyltransferase (GGT) . På den anden side fandt data fra Framingham Heart Study ikke signifikant sammenhæng mellem serumkreatinin og GGT-niveauer ., I alle disse undersøgelser blev NAFLD påvist enten af leveren .ymer eller ved lever-ultralyd. Ikke desto mindre er det bemærkelsesværdigt at nævne, at aminotransferaseniveauer, der anvendes som markør for leverskade, er normale hos ca.halvdelen af alle patienter med NAFLD. Derfor udelukker normale værdier ikke NAFLD og leverfibrose, så resultaterne af disse undersøgelser skal fortolkes med forsigtighed. På den anden side er ultrasonografiens følsomhed til påvisning af hepatisk steatose mellem 93% og 100%, hvis fedtindholdet i hepatisk parenchyma er >33%., Det er en relativt subjektiv metode og er derfor tilbøjelig til prøveudtagningsfejl.
nogle få, relativt små undersøgelser anvendte leverbiopsi til NAFLD-diagnose. For eksempel Yilma.et al. har fundet, at patienter med biopsi-bevist NASH havde moderat nedsat eGFR-værdier og højere frekvens af unormal albuminuri og CKD end matchede kontrolpersoner. De har også fundet ud af, at sværhedsgraden af NASH-histologi var forbundet med nedsat nyrefunktion. Targher og kolleger viste signifikant sammenhæng mellem sværhedsgraden af IR og mikroalbuminuri hos 87 patienter med biopsi-bevist NAFLD., På den anden side, Manco et al. fandt ikke nogen sammenhæng i markører for nyrefunktion mellem overvægtige/overvægtige børn med biopsi-bevist NAFLD og kontrol, matchede børn uden denne sygdom. Selvom leverbiopsi forbliver guldstandarden ved diagnosen NAFLD, er det en invasiv procedure og er også tilbøjelig til prøveudtagningsfejl, mens den stadig diskuteres, om det er nødvendigt at bekræfte en diagnose af NAFLD., Også leverbiopsi kan ikke udføres rutinemæssigt i daglig klinisk praksis, og det kan ikke udføres hos patienter med nedsat hæmostase, for eksempel hos patienter med avanceret CKD . Derfor er det nødvendigt at søge efter nyt ikke-invasivt værktøj til vurdering af NAFLD. For nylig, en ny parameter, der er blevet udviklet, er, at den kontrollerede dæmpning parameter (CAP), en, der kan kvantificeres ved hjælp af forbigående elastography (TE) (Fibroscan), og som er i stand til effektivt at adskille de forskellige kvaliteter af sværhedsgraden af steatosis., CAP er baseret på egenskaberne af ultralydsignaler erhvervet af Fibroscan. Dette diagnostiske værktøj giver os mulighed for samtidig at måle leverstivhed og hætte i samme levervolumen. Det volumen, der anvendes til måling af Fibroscan er 200 gange større end den, der anvendes til en leverbiopsi prøve og derfor brugen i klinisk praksis bliver hyppigere . For nylig undersøgte vi sammenhængen mellem NAFLD og nedsat nyrefunktion. Til dette formål brugte vi TE (Fibroscan-CAP). Vi har fundet en høj forekomst af NAFLD hos patienter med CKD trin III og IV., I vores undersøgelse var sværhedsgraden af leversteatose negativt korreleret med nyrefunktionen . På den anden side er hovedproblemet med denne ikke-invasive metode såvel som med de andre ikke-invasive tests, der blev undersøgt hos patienter med NAFLD/NASH, manglen på en ægte guldstandard til validering af testene. Derfor vil fortsat forskning på dette område give os mulighed for at tilbyde vores patienter mere præcise og ikke-invasive diagnostiske værktøjer., Så langt, lever-biopsi vil sandsynligvis stadig være en del af klinisk praksis i de kommende år, men fremtiden biokemiske og teknik, fremskridt, der vil udfordre tidligere fastlåste antagelser og vil ændre vores nuværende tilgang til leversygdom i det næste årti. Derfor giver alle disse undersøgelser klare beviser for, at NAFLD/NASH er forbundet med en større forekomst af nedsat nyrefunktion og antyder, at NAFLD er en vigtig risikofaktor for CKD-udvikling og-progression., Tværsnitsformatet af disse undersøgelser tillader imidlertid ikke konklusioner om forbindelsen mellem CKD og NAFLD er kausal og bør fortolkes med forsigtighed.
På den anden side vurderede få prospektive undersøgelser forbindelsen mellem NAFLD og forekomsten af CKD . Alle fandt ud af, at NAFLD var forbundet med nedsat nyrefunktion. I disse undersøgelser blev NAFLD defineret ved hjælp af ultralyd eller af leveren .ymer (GGT) og blev ikke bekræftet ved leverbiopsi. Som det tidligere blev nævnt, ville det imidlertid være uacceptabelt at udføre leverbiopsi rutinemæssigt i store undersøgelser.,
På trods af alle begrænsninger i ovennævnte undersøgelser viste data en signifikant sammenhæng mellem NAFLD og risikoen for hændelse CKD.
4. Hvad er den mulige mekanisme, der forbinder NAFLD og kronisk nyresygdom?
den underliggende mekanisme, hvormed NAFLD øger risikoen for udvikling og progression af CKD, skal stadig belyses. Den mest oplagte forklaring er, at denne forening blot afspejler sameksistensen af kendte underliggende kardiometaboliske risikofaktorer, træk ved MS., Men vi såvel som andre forfattere mener, at NAFLD især i sin nekroinflammatoriske form (NASH) endda delvist er involveret i CKD-patogenese. Leveren er det centrale organ for produktionen af forskellige klassiske biomarkører for inflammation og endotel dysfunktion, sekretion, som dels afhænger af faktorer, der er upregulated i overværelse af IR og MÆND i Dag, er der voksende beviser for, at patienter med NAFLD/NASH der er øget produktion og frigivelse af forskellige proinflammatoriske cytokiner., Derfor, systemisk frigivelse af forskellige initiativtagere af betændelse, såsom øget reaktive ilt arter, TNF-α, TGF-β, plasminogen aktivator inhibitor-1, C-reaktivt protein (CRP) og IL-6, der er produceret af leverceller og nonparenchymal celler, herunder Kupffer-celler og nedsat stellate celler, kan være mulige mediatorer, der link NAFLD og kroniske nyresygdomme. I forbindelse med CKD antyder foreløbige beviser i dyremodeller, at cytokin-ubalance kan bidrage til patogenesen af CKD ., Endvidere kan NAFLD/NASH forværre hepatisk / systemisk IR og være en faktor for yderligere stigning i helkrops IR og fremme udviklingen af atherogen dyslipidæmi. Derfor vil dette spille en vigtig rolle i CKD udvikling og progression.
andre patofysiologiske mekanismer, der ikke er strengt relateret til leverbetændelse, kan også forbinde NAFLD og CKD. Nemlig kan nedsatte niveauer af plasma adiponectin repræsentere en anden potentiel mekanisme, der forbinder disse to tilstande. Denne observation understøttes af en nylig gennemgang af dyre-og menneskelige modeller af i .og Sharma., I deres hypotese forekommer forbindelsen mellem lever, nyre og fedtvæv gennem en interorgan kommunikation orkestreret af fetuin-A og adiponectin. I lever og nyre, lavere adiponectin niveauer reducere aktivering af energi sensor 5′-AMP-aktiveret protein kinase (AMPK), som er afgørende for direkte podocytes og leverceller til kompenserende og potentielt skadelige veje, der fører til inflammatoriske og profibrotic kaskader, der kulminerede i slutningen af organskader (skrumpelever og ESRD).,
endelig er en anden mulig faktor, der forbinder NAFLD, mikroalbuminuri og IR, rennin-angiotensinsystemet (RAS). Det antages, at RAS kunne være involveret i udviklingen af IR, og det ser ud til, at det fremmer hepatisk fibrogenese .
ifølge alle disse observationer er der behov for yderligere undersøgelser, der vil undersøge den mulige patofysiologiske forbindelse mellem lever og nyre, der vil afsløre specifik mekanisme, hvormed NAFLD kan bidrage til patogenesen af CKD.
5., Konklusion
akkumulerende bevismateriale har vist en stigning i forekomsten af CKD hos personer med NAFLD. Det er rimeligt at foreslå, at en stigning i epidemien af NAFLD kan udgøre et potentiale for en stigning i forekomsten af CKD. Fælles faktorer, der ligger bag patogenesen af NAFLD og kroniske nyresygdomme kan være insulinresistens, oxidativ stress, aktivering af rennin-angiotensin systemet, og uhensigtsmæssig sekretion af inflammatoriske cytokiner ved steatotic og leveren betændt. Yderligere undersøgelser, der vil undersøge den mulige forbindelse mellem lever og nyre, er nødvendige., Det er vigtigt at bemærke, at NAFLD-patienter kræver en tværfaglig tilgang til deres behandling. Derfor bør læger, der administrerer disse patienter, ikke kun fokusere på leversygdom, men bør også genkende ekstra-hepatiske manifestationer af NAFLD. På den anden side bør læger, der håndterer patienter med nedsat nyrefunktion, også genkende de patienter, der har NAFLD. Dette kan derfor hjælpe med at genkende patienter med høj risiko, som bør behandles aggressivt for at reducere deres sygelighed og dødelighed.,
interessekonflikt
forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikt vedrørende offentliggørelsen af dette papir.