1Introduction
Kronisk aktiv Epstein-Barr virus infektion (CAEBV) er et klinisk begreb, der oprindeligt er defineret af Straus som en sygdom relateret til kronisk eller vedvarende infektion med EBV., Foreslåede kriterier til diagnosticering af svær kronisk EBV-infektion omfatter følgende: 1) alvorlig sygdom >6 måneders varighed, der begyndte som den primære EBV-infektion og er forbundet med groft unormal EBV-antistof titer ; (2) øgede mængder af EBV-DNA eller groft unormale niveauer af EBV-antistoffer, for eksempel påvisning af EBV-DNA i væv eller perifert blod ved Southern blotting hybridisering; EBV-kodet små RNA-1-positive celler i de ramte væv eller i det perifere blod, >102.,5 kopier af EBV DNA/µg DNA af perifert blod mononukleære celler; og groft unormale niveauer af EBV-antistoffer (anti-VCA IgG titer ≥5120 eller anti-EA IgG titer ≥640), og (3) ingen tegn på tidligere immunologiske abnormiteter eller andre nylige infektion, der kan forklare den observerede tilstand.,4
Baseret på akkumulerede data, CAEBV af T-celle-eller NK-celle type er for nylig blevet defineret som en systemisk EBV+ polyklonale, oligoclonal eller ofte monoklonale lymphoproliferative disorder (LPD) er kendetegnet ved feber, vedvarende hepatitis, hepatosplenomegali og lymfadenopati, som viser varierende grader af klinisk sværhedsgrad afhængigt af immunresponset af værten og EBV viral belastning.5,6
CAEBV ledsages ofte af kutane læsioner såsom svær myggebidallergi og hydroa-vacciniforme (HV)-lignende T-celle lymfoproliferativ sygdom., Myg bide overfølsomhed (eller myg bide allergi, MBH) er en entydig kutan manifestation af CAEBV infektion karakteriseret ved usædvanlig intens lokale reaktion på leddyr bid område forbundet med systemiske symptomer og tegn, som feber, lymfadenopati og leverfunktion. EBV-genom findes hovedsageligt i NK-celler af perifert blod fra mbH-patienter, der ofte viser NK-cellelymfocytose.,7-10
HV-som LPD er en EBV-associerede polyklonale, oligoclonal, eller monoklonale kutant T-celle lymphoproliferative sygdom karakteriseret ved tilbagevendende vesiculopapular vulkanudbrud, hovedsagelig på ansigt og arme. Det viser et bredt spektrum af klinisk aggressivitet og normalt et langt klinisk forløb med risiko for at udvikle systemisk lymfom. Efterhånden som sygdommen skrider frem, udvikler patienter alvorlige og omfattende hudlæsioner med systemiske symptomer, herunder feber, hepatosplenomegali og lymfadenopati., Klassisk HV, svær HV og HV-lignende T-celle lymfom udgør et kontinuumspektrum af EBV-associeret HV-lignende LPD.5,11-14
for Nylig, de tre lidelser er angivet ovenfor, er blevet anerkendt som repræsenterer spektret af EBV-associerede T-celler og NK-celle LPD med forskellige kliniske præsentationer, en systemisk og to kutane lidelser, herunder HV-som T-celle LPD og MBH.14
2Case-rapporter
de patienter, der er beskrevet i de følgende to case-rapporter, viser typiske kliniske manifestationer af CAEBV med MBH hos børn. Sag 2 blev rapporteret tidligere.15
2.,1Case 1
en 15-årig koreansk dreng blev indlagt på hospitalet med kroniske intermitterende dermatologiske og forskellige systemiske symptomer og tegn siden han var 5 år gammel. Fødselsvægt var normal og tilstrækkelig til drægtighedsalderen. Ved et nyligt besøg i en pædiatrisk afdeling viste han en passende højde på 163, 7 cm for sin alder, men en lav kropsvægt på 39, 6 kg.
Ved 5 år udviklede pludselig feber, hoste og abdominal afstand. Antallet af hvide blodlegemer var 12, 1 103 103 / µl (lymfocytter 70%, segmenterede neutrofiler 21%, eosinofiler 1% og monocytter 8%)., Kvalitativt fluorescerende antinucleært antistof var negativt. Efter en klinisk diagnose af tarmperforering gennemgik han en subtotal kolektomi og ileostomi. En måned efter operationen, lymfocyt delmængde tæller med flowcytometri viste et lavt antal B – og T-celler, med markant øget NK-celler (CD16 + CD56+ = 68%, normale sortiment 5.6-31%); 1,579/µl (normalområdet 100-430/µl).,
Han blev efterfølgende indlagt fem gange i 3 år på grund af akut pharyngotonsillitis, øvre luftvejsinfektion, bronchiolitis og pneumoni og erfarne tilbagevendende feber to eller tre gange om måneden. Ved 10 år gammel blev han indlagt på grund af infektion i øvre luftveje. Splenomegali på 10,76 cm blev fundet tilfældigt under workorkup. Fra 10-årsalderen manifesterede intense hudresponser sig ved myg – eller andre bug-bidte steder, der var kendetegnet ved en indledende bullous ændring efterfulgt af ulceration, skorpedannelse og ardannelse med pigmentering (fig. 1)., De fleste læsioner var
cm i diameter og blev ofte ledsaget af feber. Sådanne kutane læsioner havde tendens til at forekomme om sommeren og på de øvre og nedre ekstremiteter. Laboratorieundersøgelser udført på tidspunktet for alvorlige myggestik allergi viste mild stigning af aspartat transaminase/alanin transaminase (AST/ALT) med betydelig udvidelse af alkalisk fosfatase (200U/l) og globin (4,5 til 4,8 g/dl).
en hudbiopsi opnået fra en læsion blev rapporteret som indikerer en mulighed for S .eets syndrom. Abdominal sonografi indikerede splenomegali., Differentialtælling af perifert blod viste lave B – og T-cellepopulationer og NK-celle lymfocytose . Serum – IgE-niveauet blev øget til 20.370 U/ml, selvom der ikke blev identificeret nogen specifik respons på forskellige allergenstimuli. På trods af ingen bevist familiehistorie blev der lavet et klinisk indtryk af hyper-IgE-syndrom som den første differentielle diagnose. En genetisk undersøgelse, der omfattede STAT3-sekventering, blev udført, men kunne ikke finde den forventede mutation., I betragtning af det kliniske forløb og NK-lymfocytose blev CAEBV eller EBV-associeret lymfoproliferativ sygdom betragtet som andre differentielle diagnoser, og relevante tests blev etableret.
Serologiske tests viste, positivitet af EBV VCA-IgG, EBV-tidligt-antigen, og negativitet af EBV VCA IgM. Ved anvendelse af en hel blodprøve blev realtids kvantitativ PCR for EBV DNA udført for at bestemme viral belastning i blod (11.450 kopier/5µl fuldblod). Derefter gennemgik han en regelmæssig kontrol af virusgenomkopimummer, som viste sig at være konsekvent høj, lige fra 212.,5 kopier / µl til 1.562 kopier / µl fuldblod. Hans hud problem forbundet med myg eller bugs havde fundet sted intermitterende lige siden, mens intermitterende episoder af febril sygdom blottet for hudlæsion havde også varet. Uspecifik hud problem varede i 15 måneder. Fysisk undersøgelse afslørede erytematøse til brunlige skællede pletter med gullige skorper i ansigtet, nakken, hovedbunden, øvre bryst og øvre ryg. Han blev behandlet med topiske steroider og orale antihistaminer under indtryk af seborrheisk dermatitis i 11 måneder (fig . 1)., To måneder før undersøgelsen blev hans symptomer forværret, og han besøgte en dermatologiklinik. To hudbiopsier fra hans ansigt og hals blev taget og EBV in situ hybridisering blev udført. Biopsierne viste øgede lymfoplasma-celler i den overfladiske og dybe dermis med lejlighedsvis periadne .al distribution. Der var ingen klar atypi i de fleste lymfoide celler. Immunhistokemi viste mange CD56 + lymfoide celler. Der var adskillige lymfocytter, der viste en nuklear positiv reaktion på Eber in situ-hybridisering., Retrospektivt blev Eber in situ-hybridisering anvendt på både hudbiopsien i underbenet taget til alvorlig myggestikallergi og den af den perforerede tarm resekteret for 10 år siden (fig. 2). Mange lymfoide celler med en positiv reaktion blev identificeret, ikke kun i huden, men også i tarmvæggen og sinusoids af lever og lymfeknuder, som bekræftede CAEBV infektion med myggestik allergi og NK lymfocytose. Patienten blev behandlet konservativt. To år senere blev han genoptaget på grund af hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)., Han blev behandlet i henhold til HLH-2004 treatment guideline16 og reagerede kortvarigt, men udviklede senere tarmperforering og døde af sepsis.
sag 1. (A) perforeret kolon ved 5 år. (B) mikroskopiske fund viser akut og kronisk betændelse med granulationsvæv. (C) Eber in situ hybridisering afslører EBV-positive lymfocytter. (D) EBV-positive lymfocytter er positive for CD3.
2.,2Case 2
en 10 – årig koreansk dreng præsenteret for Institut for dermatologi klager over intense hudreaktioner på myggestik. Han udviste flere spredte, punkterede sårdannelser på bilaterale nedre ekstremiteter. Ud over den markante kutane reaktion godkendte han også systemiske symptomer, herunder feber efter insektbid gennem hele sin barndom. En hudbiopsi blev taget, og lokal behandling af læsionen blev administreret uden yderligere systemisk evaluering. Ved 16 år indrømmede patienten med en håndgribelig masse placeret på venstre hals på 2-3 ugers varighed., Ved fysisk undersøgelse var et konglomerat af store lymfeknuder til stede i venstre hals, hvoraf den største målte 7 5 5 cm. På grund af hans historie med hudlæsioner blev der foretaget en omhyggelig inspektion af hans ben, hvilket afslørede flere lavvandede mavesår med helende ar. Computertomografi og positron-emissions-tomografi scanning viste flere dårligt styrke og variabel størrelse homogene lymfeknuder, der involverer venstre cervikale region og bilaterale lyskebrok områder., Derudover var der multifokale læsioner, der viste øget optagelse af 2-deo .y – 2-fluor-D-glucose i huden og det subkutane lag af bilaterale kinder og bagdel. Ved hæmatologisk undersøgelse var blodcelletællinger og mælkesyredehydrogenaseniveau inden for normale grænser. Anti-VCA IgG, anti-EA og anti-EBNA IgG var positiv og anti-VCA IgM var negativ. EBV-DNA-kopinummeret var 529, 8 kopier / µl fuldblod.,
lymfeknudebiopsi blev udført afslørende udvidelse af paracorte.med infiltration af heterogene inflammatoriske celler, herunder små lymfocytter, histiocytter og mange eosinofiler. Det inflammatoriske infiltrat blev præget af spredt stort mononukleært eller multinuclear Reed-Sternberg (RS)-lignende atypiske celler, som havde store eosinofile nucleoli og tyk nuklear membran., Hjælp immunhistokemisk undersøgelse, RS-lignende celler, der viste en stærk hindeagtige pletten for CD30 og perinuclear farvning for CD15 og var positive for PAX-5 og LMP-1, men negativ for CD20, CD3, og EBNA-2. Atypiske mononukleære og multinucleære RS-lignende celler viste et positivt signal ved Eber in situ hybridisering. Bortset fra de RS-lignende celler var mange små lymfocytter spredt i baggrunden også positive til Eber in situ hybridisering. Der blev ikke observeret unormale fund i knoglemarvsbiopsien bortset fra nogle få EBV-positive små lymfocytter., Hudbiopsien fra regionen med myggebidallergi i 2002 blev retrospektivt gennemgået, hvilket afslørede alvorlig nekrose af epidermis og øvre dermis. Der var infiltration af små lymfocytter, histiocytter og mange eosinofiler omkring blodkarrene og hårsækkene, og blodkarets lumen blev ofte udslettet af røde blodlegemer (RBC ‘ er) og fibrin. Immunhistokemisk analyse afslørede, at de infiltrerende celler var heterogene i deres afstamning; nogle var positive over for CD3 og CD4 eller CD8 hjælper eller cytotoksiske T-celler, mens andre var NK-celler positive for CD56., Mange EBV-positive celler blev dokumenteret ved Eber in situ hybridisering. Diagnosen af kronisk aktiv EBV-infektion med myggebid overfølsomhed og polymorf lymfoproliferation, der simulerer Hodgkins lymfom, blev lavet. Patienten blev behandlet med ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin og Dacarba .in) i seks cykler med fuldstændig remission. I øjeblikket forbliver han fri for sygdom i 7 år efter behandlingen.,3diskussion
det kliniske forløb hos CAEBV-patienter afhænger af balancen mellem EBV-relaterede faktorer og værtsimmunfunktion og kan være ulmende, progressiv eller aggressiv. Nogle patienter udvikler EBV+ T/NK-cellelymfom / leukæmi.4,17 fra 1998 til 2014 blev 13 patienter i alderen 10-58 år (median alder 22 år, ni mænd og fire kvinder) diagnosticeret med CAEBV-sygdom hos Samsung Medical Center, Korea (tabel 1). De almindelige kliniske fund omfattede feber (13/13), hepatosplenomegali (9/12), lymfadenopati (7/11), NK-lymfocytose (3/4), MBH (4/13) og HV-lignende LPD (2/13)., Nogle patienter præsenterede tarmperforering, chorea eller hjerneinfarkt. I medianopfølgning på 36 måneder døde syv patienter (54%) af sygdommen, to patienter (15%) havde vedvarende sygdom, og to patienter (17%) var fri for sygdom. To patienter blev tabt til opfølgning. Årsagerne til døden var hæmofagocytisk syndrom og organsvigt hos fire patienter, EBV-positivt T-cellelymfom hos en patient og aggressiv NK-celleleukæmi hos en patient. B-afstamning lymfoproliferation efterligne Hodgkins lymfom som set i tilfælde 2 er sjældne, men er tidligere rapporteret.,18
CAEBV-infektion ledsages næsten altid af forskellige grader af lymfoproliferation. Den klonalitet af EBV og EBV-inficerede T-eller NK-celler varierer og kan være polyklonale, oligoklonale, eller monoklonale. Efterhånden som sygdommen skrider frem fra polyklonal lymfoproliferation til monoklonal sygdom, øges histologisk atypi. Ohshima et al. foreslået kategorisering af CAEBV i tre grupper-polymorfe og polyklonale, polymorfe og monoklonale eller monomorfe og monoklonale-baseret på klonalitet og histologiske ændringer.19 i serien rapporteret af Ohshima et al.,, 8/48 patienter med CAEBV infektion var polyklonale for TCR-genet, omlejring og infiltreret celler vises polymorfe histomorphology; 15 patienter viste polymorfe morfologi og biclonal eller monoklonale TCR gen omlægning, og 25 patienter viste monomorf histomorphology og monoklonale TCR gen-mutation. Patienter med den monomorfe og monoklonale type CAEBV-infektion havde dårligere prognoser end dem med polymorf polyklonal eller polymorf monoklonal sygdom. Overlevelsen af de polymorfe/polyklonale og polymorfe/monoklonale grupper adskiller sig ikke signifikant., Monomorfe / monoklonale grupper af CAEBV af Ohshima et al. kan svare til systemisk T-celle LPD i henhold til 2008ho-klassifikationen 2008.20
Sammenfattende er CAEBV en sjælden EBV-associeret LPD af overvejende T-celle eller NK-celle afstamning med et bredt spektrum af klinisk præsentation. Anerkendelse af sygdommen er vigtig for tilstrækkelig behandling af patienten. EBV-analyse via real-time PCR af en blodprøve eller EBV in situ hybridisering i de berørte væv er vigtig for at undgå udsigt disse patienter, og bør indgå i den vigtigste diagnostiske test for febrile børn.,
etisk offentliggørelse
beskyttelse af mennesker og dyr. Forfatterne erklærer, at der ikke blev udført forsøg på mennesker eller dyr til denne undersøgelse.
fortrolighed af data. Forfatterne erklærer, at de har fulgt protokollerne fra deres arbejdscenter om offentliggørelse af patientdata.ret til privatliv og informeret samtykke. Forfatterne erklærer, at der ikke vises nogen patientdata i denne artikel.
interessekonflikt
forfatterne erklærer ingen interessekonflikt af nogen art.