Vores undersøgelse undersøgte hjernen strukturelle forandringer, der er forbundet med brugen af typiske eller atypiske antipsykotika i et epidemiologisk baseret stikprøve af patienter med deres første psykotiske episode., Vores resultater tyder på, at der i sammenligning med en stoffri gruppe, behandling med typiske antipsykotika kan være forbundet med hjernen ændringer i de basale ganglier og kortikale områder (lobulus paracentralis, anterior cingulate gyrus, superior-og medial frontal gyri, superior-og midt temporale gyri, insula, og precuneus), mens behandling med atypiske antipsykotika kan være forbundet med udvidelsen af thalami., Men den begrænsede forskelle i den direkte sammenligning mellem typiske og atypiske grupper tyder på, at de to klasser af antipsykotisk medicin kan dele nogle almindelige virkninger på hjernens struktur, og at forskellene mellem effekter af typiske og atypiske lægemidler kan være overvejende kvantitative snarere end kvalitative, og derfor er disse effekter vil kun fremstå som væsentligt, når hver type af antipsykotisk er i forhold til en stoffri gruppe. Af alle disse fund synes kun reduktionen i de tidsmæssige områder at være markant forbundet med behandling med typiske., Til vores viden, er dette en enestående strukturelle MR-undersøgelse af den første episode psykoser, som har undersøgt effekten af forskellige antipsykotika på hele hjernen ved hjælp af en voxel-baseret analyse.
metodologiske problemer
vores undersøgelse har tre hovedstyrker., For det første blev gennemført på en epidemiologisk baseret oplandet-området første episode psykose prøve; dette reduceret chancerne for selection bias, som patienter blev rekrutteret i kronologisk rækkefølge (selv om betydningen af denne styrke kunne have været reduceret med det faktum, at de prøver størrelser var relativt små, og af det faktum, at ukendte faktorer, der kan have påvirket vilje af vores testpersoner til at gennemgå en MR-scanning)., For det andet, da patienter var i deres første psykotiske episode, de var blevet behandlet i relativt kort tid, og det var ikke vanskeligt at indsamle en komplet historie med antipsykotisk medicin. For det tredje brugte vi vo .el-baseret analyse, som ikke kun tillader evaluering af hele hjernen, men det er også automatiseret og derfor fri for intra/interoperator reliabilities problemer forbundet med manuelle tracings., Den statistiske validitet af den vo .el-baserede metode, vi anvendte, er blevet grundigt testet, og valideringsprocessen er beskrevet detaljeret (Bullmore et al, 1999; Suckling et al, 1999a, 1999b). Selv om der har været en del debat om voxel-baseret metode (Bookstein, 2001), undersøgelser ved hjælp af denne fremgangsmåde, herunder den metode, vi har brugt her, har udarbejdet ensartede resultater i evalueringen af patienter med psykose (Ashburner og Friston, 2000; Job et al, 2002, 2003; Pantelis et al, 2003; Shapleske et al, 2002; Sigmundsson et al, 2001; Watkins et al, 2002)., Naturligvis er vbm-analyser sonderende, og vi mener, at resultaterne opnået i denne undersøgelse skal bekræftes af fremtidige hypotesedrevne undersøgelser.
hovedbegrænsningen af denne undersøgelse er dens ikke-randomiserede design. Da vores undersøgelse blev udført i intakte grupper, ønsker vi at understrege, at baseline forskelle mellem de tre grupper kan have påvirket resultaterne. For eksempel, da beslutningen om at behandle med et specifikt antipsykotisk middel, eller faktisk ikke at behandle, var klinisk baseret, kan nogle sygdomsfunktioner have påvirket behandlingsbeslutningen., De observerede hjerneforskelle kunne afspejle forskellige patologiske processer, der ligger til grund for forskellige typer psykose i de tre grupper, snarere end effekten af forskellige behandlinger. For eksempel det faktum, at skizofreni skete oftere i de atypiske antipsykotiske gruppe kan være udtryk for en tilbøjelighed til at bruge atypiske antipsykotika hos de patienter, hvis psykotiske symptomer angiver en diagnose for skizofreni., Også premorbid i. – score for den atypiske antipsykotiske gruppe var signifikant lavere end de to andre grupper, hvilket antydede, at patienter med dårligere kognitiv funktion måske var mere tilbøjelige til at blive ordineret atypiske antipsykotika. Det er muligt, at de patienter, der kunne holdes stoffri var mere tilbøjelige til at have symptomer, der var acceptable, mindre forstyrrende eller invaliderende, og at disse var forbundet med en forskel i hjernens struktur., Således kan de forskelle, vi observerede, have været på grund af psykosens patofysiologi og dets tilknyttede kognitive underskud, snarere end virkningerne af typiske eller atypiske antipsykotiske medikamenter i sig selv. Vi føler imidlertid, at vores resultater understøtter forestillingen om, at de beskrevne hjerneændringer er forbundet, i det mindste delvist, med de forskellige antipsykotiske behandlinger. Faktisk er de fleste af de kliniske forskelle til stede mellem patienter på atypiske og stoffri patienter, men emner på atypiske viser kun udvidelse af thalami i forhold til den stoffri., De fleste, hvis ikke alle, er de forskelle, vi observerede, mellem gruppen på typicals og stoffri, som er ens med hensyn til diagnose og kognitiv funktion. Desuden, når vi kontrollerede for effekten af faktorer, der adskiller sig på tværs af grupperne, såsom premorbid i.og års uddannelse, blev resultaterne ikke påvirket., Endelig var grupperne ikke signifikant forskellige i profilen af symptomdomæner, og det gør det usandsynligt, at de strukturelle hjerneabnormiteter, der er forbundet med hver gruppe, kan skyldes forskelle i forskellige kliniske symptomdomæner forbundet med specifikke neurokredsløb.
endelig valgte vi ikke at bruge en gruppe sunde kontroller, fordi sammenligning af patienter og kontroller ville introducere en vigtig potentiel forvirring: det faktum, at patienter lider af psykose, mens kontrollerne ikke gør det., Denne form for sammenligning kunne informere os om forskellene i hjernestruktur mellem grupper af personer med en psykose og en sund befolkning. På den anden side ville det gøre det vanskeligt at skelne mellem, hvilke hjerneændringer der er relateret til brugen af et bestemt antipsykotisk middel, og som er relateret til psykose. Vores tilgang har været anvendt tidligere i en række undersøgelser, der har set på effekten af antipsykotika på hjernens struktur (Braus et al, 2001, 2002; Corson et al, 1999; Miller et al, 1997a)., For at fastslå, om vores tre patientgrupper var repræsentative for en psykosepopulation i første episode, har vi imidlertid kørt en parallel række vbm-sammenligninger af hver af disse tre patientgrupper med matchede sunde kontroller (upublicerede data). I forhold til kontrol, som alle tre patientgrupper viste en reduktion af grå materie i områder, der tidligere rapporteret som berørt i skizofreni (frontallappen, superior-temporale gyrus, insula), sammen med en forøgelse af de basale ganglier volumen (og i tilfælde af atypicals, også af thalamus)., Vi er derfor overbeviste om, at vores patientgruppe er repræsentativ for psykosepatienter i første episode.
foreslåede virkninger af typiske og atypiske antipsykotika på hjernestruktur
Vi har fundet, at personer, der tager typicals, har signifikant større basal gangliavolumen end medikamentfrie personer. Dette fund er i overensstemmelse med et stort antal studier, som har rapporteret en stigning i størrelse og blodgennemstrømningen af disse subkortikale strukturer i patienter, der tager typiske antipsykotika (Chakos et al, 1994; DeLisi et al, 1991; Gur et al., 1998b; Miller et al, 2001)., Denne volumenforøgelse kan vendes ved suspension af lægemidlet eller skifte til CLO .apin, et atypisk antipsykotisk middel (Chakos et al., 1995; Keshavan et al., 1994). Det er fortsat uklart, hvilke mekanismer der ligger til grund for de basale ganglier. Strukturelle MR-undersøgelser kan fremhæve en ændring i hjernevolumen, men enhver forklaring af de patofysiologiske mekanismer, der ligger til grund for disse volumenændringer, kan kun være spekulativ. Faktisk kan det, der opdages som en ændring i volumen, for eksempel være konsekvensen af ændringer i vævsperfusion, fedt eller vandindhold (.einberger og McClure, 2002)., Dette er især vigtigt, når man bruger vo .el-baserede metoder til billedanalyse, og når man studerer effekten af farmakologisk behandling, da forskellige eksponeringsvarigheder kan fremkalde forskellige ændringer. Vi mener, at disse spørgsmål skal tages i betragtning ved fortolkningen af vores resultater. Stadig er nogle mekanismer foreløbigt blevet fremsat i litteraturen for at forsøge at forklare stigningen i basalgangliavolumen i forbindelse med typisk antipsykotikabrug., For eksempel har typiske antipsykotika en antagonistisk virkning på D2-receptorer, der kan forklare ændringer i strukturer, der er rige på disse receptorer, såsom de basale ganglier. Den kroniske blok af D2 kan føre til en proliferation af D2-receptorer, og den resulterende øgede metabolisme og blodgennemstrømning kan føre til en stigning i gangliernes størrelse (Miller et al, 1997a). Det er også muligt, at denne D2-spredning inducerer ændringer i det dendritiske træ, der derefter fører til en stigning i volumen (Miller et al, 1997a)., Faktisk binder atypiske lægemidler også til D2, og manglen på forskelle i basalgangliavolumen mellem forsøgspersoner på typiske og forsøgspersoner på atypiske antyder, at basale ganglier også kan forstørres i forbindelse med atypiske brug, skønt effekten kan være mindre markant.
interessant nok viste personer, der tog atypiske antipsykotika, en signifikant udvidelse af et andet subkortisk område, thalamus, sammenlignet med lægemiddelfrie personer., Dette fund ligner en tidligere rapport, ved hjælp af en region af interesse teknik, af en udvidelse af thalamisk volumen forbundet med anvendelse af atypiske antipsykotika (Gur et al, 1998b; Miller et al, 2001). Det understøtter også beskrivelsen af thalamisk forstørrelse i forbindelse med forbedring af symptomer efter behandling med atypiske antipsykotika (Strungas et al, 2003). Thalamus er en del af hjernens kredsløb, som modulerer perception, følelser og tænkning (Crosson og Hughes, 1987), og dens volumen synes at være reduceret hos patienter med skizofreni (Andreasen et al, 1994)., På grund af sin rolle i integrationen af hjernefunktioner kunne thalamus være involveret i formidling af de kliniske virkninger af antipsykotiske lægemidler, og det er blevet indikeret som et af handlingsstederne for både typiske og atypiske antipsykotiske lægemidler (Cohen et al., 1998, 2003). Igen ville det faktum, at thalamusvolumener ikke var forskellige mellem typiske og atypiske grupper, understøtte, at begge klasser af lægemidler kan påvirke denne region, men i en anden grad., For eksempel forskelle mellem virkningerne af typiske og atypiske lægemidler er blevet beskrevet i thalamic GABA-medieret neurale transmission (Sakai et al, 2001), mao-metabolisme (Kikumoto et al, 1993), i thalamic cerebrale blodvolumen (Cohen og Yurgelun-Todd, 2001), og i de udtryk for det protein, Fos, som er en markør for cellulær aktivering (Cohen et al, 2003). Det er muligt, at den limbiske selektivitet af D2/D3-receptorbelægning af atypiske antipsykotika afspejles i forskellige effekter på thalamus.,
fandt Vi, at de typiske antipsykotika er forbundet med en reduktion af mængden af frontale områder (paracentral lobule, anterior cingulate, superior-og medial frontal gyri), temporal-ø-områder, og precuneus. En volumenreduktion af frontal lobe er beskrevet af Gur et al (1998a) i en region af interesse undersøgelse, i sammenhæng med højere typisk antipsykotisk dosis. Så vidt vi ved, er vores første rapport, der viser regionale reduktioner i frontalbenet hos psykotiske patienter i første episode, der tager typiske antipsykotika i sammenligning med medikamentfrie forsøgspersoner., Disse kortikale ændringer er vanskelige at fortolke, og igen kan de fortolkes som afspejler forskelle i vævshydrering eller metabolisme. Faktisk har brug af haloperidol (et typisk antipsykotisk middel) været forbundet med nedsat frontal cerebral blodgennemstrømning (muligvis med en reduktion i størrelse) i sammenligning med risperidon (Bartlett et al., 1991; Miller et al., 2001)., Forskellige effekter af typiske og atypiske antipsykotika på N-acetylaspartate (NAA) signal (et mål for neuronal levedygtighed) i frontale områder er blevet rapporteret af spektroskopi undersøgelser, med typicals, der er forbundet med NAA signal reduktion i forhold til atypicals (Slut et al, 2000; Heimberg et al, 1998). En stigning i funktionel aktivering af frontalbenet efter substitution af et typisk med et atypisk antipsykotisk middel er også rapporteret ved anvendelse af fMRI (Honey et al, 1999)., Endnu en gang, manglen på forskel mellem emner på typicals og emne på atypicals kan fortolkes som viser nogle, omend mindre, virkninger af atypicals på disse strukturer.
i vores undersøgelse synes en reduktion i tidsmæssige områder at være specifikt forbundet med behandling med typisk antipsykotisk, da den er til stede i sammenligning med både den lægemiddelfrie og atypiske gruppe., Tindingelappen er blevet identificeret som et websted, rig på extrastriatal kortikale D2-receptorer, som kan have patofysiologiske betydning for skizofreni, og derfor være mulige steder i aktion for antipsykotika (Okubo et al, 1999). Vores fund af et gråstofunderskud i insula kan være den strukturelle manifestation af insulær hypometabolisme hos personer på behandling eller tidligere behandlet med haloperidol (Desco et al, 2003; Kim et al, 2000). Der er også rapporteret om øaktivitet som forbedret efter skift fra haloperidol til risperidon (Molina et al., 2003)., Andre undersøgelser af virkningen af haloperidol viste imidlertid ikke noget selektivt fald i øaktivitet (Bartlett et al, 1994; Holcomb et al, 1996).
endelig observerede vi en reduktion af Corte.af precuneus, igen overvejende forbundet med typicals. Dette er et område, der er involveret med opmærksomhed, billeder og hukommelse processer, og det er blevet rapporteret som reduceret i volume (Shapleske et al, 2002) og ændret i funktion (Kumari et al, 2002; Shapleske et al, 2002) i skizofreni., Precuneus kan være involveret i Ski .ofreniens psykopatologi og kan som sådan være et potentielt virkningssted for antipsykotika.
konklusion
På baggrund af vores fund vil vi gerne foreslå, at både typiske og atypiske antipsykotika, selv efter kortvarig behandling, påvirker hjernestrukturen. Selv om disse to klasser af lægemidler, der kan dele nogle almindelige virkninger på hjernens struktur, der synes at være vigtige kvantitative forskelle i omfanget af disse virkninger, som kan forklare nogle af forskellene i deres kliniske profil og bivirkninger., De hypoteser, der foreslås i dette papir, skal testes i fremtidige ad hoc-undersøgelser ved hjælp af et randomiseret design.