17 Aug 2018

efter mange års anfald og start rammer anti-amyloidimmunoterapier endelig deres mål effektivt. Mindst fire lægemidler har nu demonstreret evne til at klare plaque fra hjernen: aducanumab, gantenerumab, Lilly ‘ s LY3002813, og BAN2401 (Jul 2018 konference nyheder). Ved Alzheimer ‘ s Association International Conference, der blev afholdt i juli 22-26 i Chicago, og der er forskere, der præsenterede nye data fra gantenerumab og LY3002813, aka N3pG/donanemab., Det clinched tilfældet, at disse antistoffer kan tørre op hjerne amyloid, bringe mange mennesker med tidlig symptomatisk Al .heimers sygdom under tærsklen for amyloid positivitet. På et til to år tog denne godkendelse lang tid. Men stadig: Gregory Klein hos Roche hævdede, at to års behandling med højdosis gantenerumab i det væsentlige nulstiller en persons bane for amyloidakkumulering. “Vi sætter uret tilbage med 15 år,” fortalte Klein publikum.

  • efter to år bliver halvdelen af AD-patienter, der tager gantenerumab, amyloidnegative.,
  • en tredjedel Udvikler ARIA-e, normalt uden symptomer.Lilly ‘ s N3pG, rettet mod pyroglutamate Aß, rydder PLA plaues om seks måneder.

for at opnå disse clearance-satser har forskere været nødt til at øge antistofdosis kraftigt, i mange tilfælde firedobling af de mængder, der blev brugt i tidligere mislykkede forsøg. Det samme blev gjort for to yderligere anti-amyloidantistoffer, der ikke rapporterede om amyloidfjernelse ved AAIC., Crenezumab dosis blev optrappet vadested i den Colombianske ADAD retssag, og den er høj i den igangværende CREAD Fase 3-programmet i LASTEN solanezumab dosis blev skubbet op i DIAN og A4, to igangværende sekundær forebyggelse forsøg (Jun 2017 nyheder).

disse høje doser medfører større risiko for reaktioner på infusionsstedet og ARIA-e, forekomsten af utætte blodkar, der forårsager ødemer i hjernen. I Chicago argumenterede forskere for, at disse bivirkninger kan håndteres med omhyggelig overvågning af patienter. Desuden kan ARIA-e mindskes ved gradvist at titrere antistofdosis, sagde de.,

andre forskere fandt dataene opmuntrende. “Det er imponerende, at der nu er fire lægemidler, der kan fjerne amyloid plaques fra hjernen,” Randall Bateman fra Washington University, St. Louis, skrev til Alzforum. Klinikere bemærkede dog, at juryen stadig er ude af, hvor meget dette vil hjælpe AD-patienter. “Flere af antistofferne ser godt ud til at fjerne amyloid, men den kliniske effekt skal stadig demonstreres,” sagde Ron Petersen fra Mayo Clinic i Rochester, Minnesota.

Hjerneflugt.,

Amyloidscanninger fra tre patienter på gantenerumab ved baseline (øverste række), et år (midten) og to år (nederst). Reduktion vist i centiloider.

Tidligere i 2017 CTAD-konferencen, Roche forskere præsenterede seks til ni måneder, gantenerumab data fra igangværende open-label udvidelser af to Fase 3-studier., Deltagerne var titreres op fra 105 eller 225 mg subkutant gantenerumab til 1.200 mg, og efter ni måneder, deres amyloid havde trukket sig tilbage med 15 procent, med en tredjedel af deltagerne dypning under grænsen på hjernen-bred amyloid positivitet (Dec 2017 konference nyheder).

i Chicago, Klein tilføjet data fra en – og to-årige timepoints. Forskerne forvandlet SUVR PET data til centiloid skala, efter en ny konvention, der letter sammenligninger mellem data, der er opnået med forskellige sporstoffer (Feb 2013 konference nyheder; Nov 2014 nyheder)., Ved etårsmærket havde 61 deltagere amyloid PET-scanninger; 43 af dem havde modtaget mindst seks doser på 900 eller 1.200 mg. Samlet set var deres amyloidreduktion stadig den samme som ved ni måneder, viste Klein. De 15 deltagere fra den Karminrøde Vej forlængelse hak dråber af 24 centiloid på ni måneder og 29 på et år. De 46 deltagere fra Marguerite RoAD forblev stabile på omkring 45 centiloid reduktion på begge tidspunkter. (Hvorfor forskellen? Scarlet RoAD indskrev prodromal annonce ved baseline sammenlignet med mild til moderat annonce for Marguerite RoAD., Førstnævnte havde mindre amyloid ved baseline og havde modtaget færre høje doser gantenerumab med et år, forklarede Klein.)

med to år ændrede tingene sig imidlertid dramatisk. De 28 deltagere, der gennemgik PET på dette tidspunkt, havde i gennemsnit modtaget 18 til 20 doser på 900 mg eller højere. Scarlet RoAD deltagere mistede 46 centiloider værd af amyloid, mens Marguerite RoAD deltagere, der havde startet ud på placebo og skiftede til gantenerumab mistede en kæmpestor 78 centiloider., Deltagere, der tidligere var i den aktive arm af Marguerite RoAD, så deres scanninger krympe med 48, fordi denne gruppe havde lidt amyloid tilbage at tabe, bemærkede Klein. Lilly ‘ s Adam Fleisher bekræftede, at med hans virksomheds nye antistof også, jo højere en persons suvr ved baseline, jo mere amyloidreduktion havde de en tendens til at postere (se nedenfor).

for alle grupper var baseline centiloid i gennemsnit 80, og reduktionen efter to år var 59. En centiloid af 24., svarende til en SUVR på 1,4, er tærsklen for amyloid positivitet på disse florbetapir scanninger, Klein sagde., Ved det toårige mærke var halvdelen af kohorten faldet under den, og resten var på en bane mod amyloidgulvet af negativ 50 centiloider, sagde Klein. Amyloid faldt hurtigst hos mennesker med store belastninger, og langsommere, da folk nærmede sig gulvet, tilføjede han.

men vil dette hjælpe folk med deres kognition og funktion? “Vi er ret optimistiske over, at disse store reduktioner vil svare til en klinisk fordel,” sagde Klein.

og hvor sikre er disse høje doser?, I Chicago, Roche ‘ s Danielle Abi-Saab præsenteret sikkerhedsmæssige resultater fra Marguerite Vej udvidelse af 219 deltagere, og Mirjana Andjelkovic fra den Karminrøde RoAD udvidelse, med 154 deltagere. I begge bragte de højere doser mere ARIA-E. En tredjedel af deltagerne i Marguerite RoAD-udvidelsen udviklede den sammenlignet med 12 procent i den oprindelige undersøgelse. I Scarlet RoAD-udvidelsen var det 28 procent. APOE4-luftfartsselskaber havde de højeste priser og toppede 38 procent i Marguerite RoAD-udvidelsen., Uden titrering, 58 procent af APOE4-bærere ville have været forventet at udvikle ARIA-e ved disse doser, Abi-Saab bemærkede, antyder, at titrering fungerede til lavere forekomst.

størstedelen af ARIA-e-forekomster kunne kun påvises ved MR-scanninger. Det sagt, en fjerdedel af deltagerne med ARIA-e i begge kohorter rapporterede symptomer, typisk hovedpine. Fire deltagere i Marguerite RoAD udvidelse, og tre i den Karminrøde RoAD, havde mere alvorlige reaktioner, herunder kramper, forvirring, iskæmisk slagtilfælde, og neurologiske symptomer på den ene side af deres krop., Efter ophørende Stof, alle disse betingelser ryddet op, talerne sagde. Alle med ARIA-e havde en MR-scanning om måneden, og i gennemsnit, ARIA-e løst fuldt ud over tre måneder. Størstedelen af deltagerne med ARIA-e var i stand til at fortsætte i undersøgelsen.

<a name=”tilfælde”></>forskerne så færre tilfælde af ARIA-H, eller microhemorrhages. Disse forekom i 9 procent af Marguerite RoAD, og 6,5 procent af Scarlet RoAD e .tension deltagere., Protokollen tvang behandlingen til ophør hos de fleste af disse deltagere.

i begge undersøgelser udviklede ca.en tredjedel af deltagerne udslæt på infusionsstedet. Disse var typisk milde, selvom en person droppede ud på grund af denne reaktion.

Ved høje doser gantenumab forbliver sikkerheden gunstig, og ARIA-begivenheder er håndterbare, konkluderede højttalerne. Data fra disse forlængelsesundersøgelser blev anvendt til at designe fase 3-GRADUATE 1-og 2-undersøgelserne af subkutant gantenumab-titreret op til høje doser. Begge forsøg er begyndt at tilmelde sig.,

Lilly ‘ s Anti-Pyroglutamate Aß Antistof Fjerner Plak Hurtigt

Hurtig Fjernelse.

Amyloid scanninger fra tre patienter, der tager N3pG. Baseline (øverste række), tre måneder (midten) og seks måneder (bunden). Aflæsninger givet i SUVR / centiloider; røde tal er under cutoff for positivitet.

resultaterne for Eli Lilly ‘ s N3pG er ens. Dette nyere antistof er rettet mod en pyroglutamatform af Aß, der er særlig tilbøjelig til at samles og findes mest i PLA .ues., Som med andre antistoffer viste Lilly ‘ s indledende dosering sig at være for Sky. I fase 1 producerede kun den højeste anvendte dosis, 10 mg / kg, meningsfuld hjerneeksponering. Ved denne dosis, hjerne amyloid faldt med omkring 44 centiloid, med næsten ingen ARIA. Men der var en fangst. De fleste deltagere lavede anti-lægemiddel antistoffer, og seks af 37 havde en infusionsreaktion (Aug 2016 conference ne .s). dette fik Lilly til at undersøge sikkerheden og immunogeniciteten ved højere doser, og i Chicago fremlagde Fleisher foreløbige data fra dette igangværende fase 1b-studie., De 58 deltagere har prodromal til moderat annonce, og spænder omkring 73 år gammel med en MMSE-score på 21. Omkring tre fjerdedele bærer en APOE4 allel, og deres gennemsnitlige baseline centiloid var 104.

undersøgelsen tester tre doseringsregimer. I en modtager deltagerne en enkeltdosis på 10, 20 eller 40 mg/kg. I det andet får de 10 mg / kg hver anden uge i 24 uger. Den tredje er en kronisk doseringsplan på 10 eller 20 mg / kg hver måned i 16 måneder, eller indtil deltagerens amyloidscanning bliver negativ., Hver doseringsskema inkluderer ni til 12 deltagere randomiseret 3: 1 til lægemiddel eller placebo, bortset fra 40 mg/kg enkeltdosis, som kun har to deltagere. Udover regelmæssig vurdering af anti-drug antistoffer, amyloid og MR-scanninger ske kvartalsvis, og kognitiv test hvert halve år.

Fleisher rapporterede til AAIC-publikum, at PLA loaduebelastningen falder efter endda en enkelt dosis af antistoffet og stabiliseres på det nye niveau under opfølgningen. Højere doser påvirker en større reduktion, hvor den højeste hidtil er et gennemsnitligt fald på 70 centiloid med seks måneder på 20 mg/kg., I denne højeste dosisgruppe er tre af seks patienter blevet amyloid-negative indtil videre, sagde Fleisher. Han tilføjede, at ikke alle reagerede på 10 mg/kg kronisk dosering, men alle reagerede på 20 mg/kg.desværre så Lilly også mere ARIA i højere doser. Omkring en fjerdedel af de doserede deltagere udviklede ARIA-E. to personer rapporterede symptomer som hovedpine, forvirring og søvnighed, som gik væk efter dosering stoppet. I modsætning til det første forsøg oplevede kun en deltager udslæt på infusionsstedet og kun på den første dosis., Som før lavede næsten alle patienter anti-lægemiddelantistoffer. Disse har hidtil ikke forårsaget nogen tilsyneladende bivirkninger. De påvirkede heller ikke np3gs effektivitet undtagen hos en patient, hvis B-celler pumpede massive mængder antistof ud, mere end 100.000 pr. Forskere stoppede behandlingen i denne deltager såvel som i en anden med mikrohemorrhage og i 11 med ARIA-E. Lilly overvåger nøje alle deltagere i 18 måneder.,

mens denne undersøgelse er i gang, har Lilly avanceret N3pG til fase 2, hvor den testes i kombination med Lilly ‘ s BACE-hæmmer LY3202626. Døbt TRAILBLA .er, dette forsøg er den første til at teste en kombination af sygdomsmodificerende terapier til AD, sagde Lilly ‘ s Michael iri .arry på AAIC. Forsøget er i øjeblikket tilmelding, rettet mod 375 deltagere med tidlig symptomatisk AD. De vil blive fordelt jævnt mellem tre arme. Den ene arm får placebo, en anden N3pG, og den tredje både n3pg og BACE-hæmmeren., Den primære effektparameter vil være den integrerede Alzheimer ‘ s Disease Rating Scale (iADRS), der er udviklet af Lilly, med ADAS-Cog, CDR, MMSE, og ADC iADL som sekundære resultater. Forskerne vil også se på volumetrisk MR, amyloid PET og tau PET, samt sikkerhed og tolerabilitet.

Især, at retssagen vil tilmelde kun mennesker, hvis neurofibrillary virvar oprustning falder inden for en lav-til-medium range, der er defineret som en SUVR af 1.15 at 1.36 af flortaucipir PET., Dette skyldes, at mennesker med mindre tau end den nedre cutoff viser lidt kognitiv tilbagegang over et til to år, mens mennesker med mere tau end den øvre cutoff muligvis er på et for avanceret stadium til stadig at drage fordel af en anti-amyloidbehandling. Stratificering af deltagere i tidligere forsøg ved deres tau PET-signal har vist en tæt korrespondance mellem tau-patologi ved baseline og efterfølgende hastighed af kognitiv tilbagegang, bemærkede iri .arry.- Madolyn Bo .man Rogers.,itations

  1. Gantenerumab
  2. Donanemab
  3. LY3202626

Andre Citater

  1. N3pG

Eksterne Henvisninger

  1. GRADUATE 1
  2. 2
  3. PIONÉR

Yderligere Læsning

Nyheder

  1. På Mål: Crenezumab Reducerer Aß Oligomerer i FSR-31 Jul 2018
  2. Human ApoE-Antistof Nips Mus Amyloid i Opløbet 5 Apr 2018
  3. Udgangen af EKSPEDITIONEN: Solanezumab Resultater Offentliggøres 24 Jan 2018
  4. Anti-Amyloid Stof-Rørledningen Viser Ingen Tegn på Udtørring 12 Maj 2017