KLINISK FARMAKOLOGI

virkningsmekanisme

Raloxifen er en østrogen agonist/antagonist, commonlyreferred som en selektiv østrogen receptor modulator (SERM). Den biologiskehandlinger af Ralo .ifen medieres stort set gennem binding til østrogenreceptorer.Denne binding resulterer i aktivering af østrogene veje i nogle væv(agonisme) og blokade af østrogene veje i andre (antagonisme)., Den agonistiske eller antagonistiske virkning af Ralo .ifen afhænger af omfanget afrekruttering af coactivatorer og corepressorer til østrogenreceptor (er) målgenpromotorer.Ralo Ralifen ser ud til at virke som en østrogenagonist i bone.It reducerer knogleresorption og knogleomsætning, øger knoglemineraltætheden (BMD) og reducerer forekomsten af brud. Prækliniske data viser detralo .ifen er en østrogenantagonist i livmoder-og brystvæv. Disse resultater er i overensstemmelse med resultaterne i kliniske forsøg, hvilket tyder på, atevista mangler østrogenlignende virkninger på livmoderen og brystvævet.,

farmakodynamik

fald i østrogenniveauer efter oophorektomi ellermenopausen fører til stigninger i knogleresorption og accelereret knogletab. Knogler tabte oprindeligt hurtigt, fordi den kompenserende stigning i knogledannelser utilstrækkelig til at kompensere resorptive tab. Ud over tab af østrogen kan denne ubalance mellem resorption og dannelse skyldes aldersrelateret forringelse af osteoblaster eller deres forstadier. Hos nogle kvinder, disse ændringervil i sidste ende føre til nedsat knoglemasse, osteoporose, og øget risikofor brud, især af rygsøjlen, hofte, og håndled., Vertebrale frakturerer den mest almindelige type osteoporotisk brud hos postmenopausale kvinder.

I både osteoporose behandling og forebyggelse forsøg,EVISTA terapi resulterede i overensstemmelse, statistisk signifikant undertrykkelse ofbone resorption og knogledannelse, som det fremgår af ændringer i serum og urinemarkers af knogleresorption (fx, knoglespecifik alkalisk fosfatase,osteocalcin, og kollagen nedbrydningsprodukter). Undertrykkelsen af knogleromsætningsmarkører var tydelig med 3 måneder og fortsatte gennem 36-måneders og24-måneders observationsperioder.,

I en 31-uge, open-label, radiocalcium kinetik undersøgelse, 33early postmenopausale kvinder, der blev randomiseret til behandling med én gang daglig EVISTA60 mg, cyklisk østrogen/gestagen (0.625 mg konjugerede østrogener dagligt med 5 mgmedroxyprogesterone acetat dagligt i de første 2 uger i hver måned ) eller ingen behandling. Behandling med enten EVISTA eller hormonbehandling wasassociated med nedsat knogleresorption og et positivt skift i calcium-balance(-82 mg Ca/dag +60 mg Ca/dag for henholdsvis EVISTA og -162 mg Ca/dayand +91 mg Ca/dag for henholdsvis hormonbehandling).,

der var små fald i serum total calcium,uorganisk fosfat, total protein og albumin, som generelt var mindre magnitude end fald observeret under østrogen-eller hormonbehandling. Plateletcount blev også reduceret lidt og var ikke forskellig fra østrogenbehandling.

Farmakokinetik

disposition af raloxifen er blevet evalueret i mereend at 3000 postmenopausale kvinder i udvalgte raloxifen osteoporose treatmentand forebyggelse af kliniske forsøg, ved hjælp af en befolkning tilgang., Pharmacokineticdata blev også opnået i konventionelle farmakologiundersøgelser hos 292postmenopausale kvinder. 30% variationskoefficient) for de fleste ketoticeticparametre. Tabel 3 opsummerer de farmakokinetiske parametre for Ralo .ifen.

Absorption

Ralo .ifen absorberes hurtigt efter peroral administration.Cirka 60% af en oral dosis absorberes, men præsystemisk glucuronideconjugation er omfattende. Den absolutte biotilgængelighed af Ralo .ifen er 2%., Dettiden at nå den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration og biotilgængelighed er functionsof systemisk interkonvertering og enterohepatisk cykling af raloxifen og itsglucuronide metabolitter.

Administration af raloxifen Hci med et standardiseret,højt fedtindhold måltid øger absorption af raloxifen (Cmax 28% og AUC 16%),men ikke føre til, at klinisk relevante ændringer i den systemiske eksponering. Evistakan administreres uden hensyntagen til måltider.,

Distribution

Efter oral administration af en enkelt doser rangingfrom 30 til 150 mg raloxifen Hci, den tilsyneladende volumen af distribution is2348 L/kg og ikke er dosisafhængige.Ralo .ifen og monoglucuronidkonjugaterne er stærkt(95%) bundet til plasmaproteiner. Ralo .ifen binder til både albumin oga1-syre glycoprotein, men ikke til Se.-steroidbindende globulin.

Stofskifte

Biotransformation og disposition af raloxifen i humanshave blevet fastlagt efter oral administration af 14C-labeledraloxifene., Raloxifen gennemgår omfattende first-pass metabolisme til at theglucuronide konjugater: raloxifen-4′-glucuronid,raloxifen-6-glucuronid, og raloxifen-6, 4′-diglucuronide. Der er ikke påvist andre metabolitter, hvilket giver stærke beviser for, at Ralo .ifen ikke metaboliseres af cytokrom P450-veje. Ukonjugeret Ralo .ifen udgør mindre end 1% af det totale radioaktivt mærkede materiale i plasma. De terminale log-lineære dele af plasmakoncentrationskurverne for Ralo .ifen og glucuroniderne er generelt parallelle., Dette er i overensstemmelse med interkonvertering af Ralo .ifen og glucuronidmetabolitterne.

efter intravenøs administration renses Ralo .ifen med en hastighed, der svarer til den hepatiske blodgennemstrømning. Tilsyneladende orale clearance is44.1 L/kg•hr. Raloxifen og dens glucuronid konjugater er interconverted byreversible systemisk stofskifte og enterohepatisk cykling, og dermed prolongingits plasma-eliminationshalveringstid til 27,7 timer efter oral dosering.

resultater fra orale enkeltdoser af Ralo .ifen forudsigeflerdosis farmakokinetik. Efter kronisk dosering varierer clearance fra 40 til 60 L / kg•time., Stigende doser af Ralo .ifen HCl (fra 30 til 150 mg) resulterer i lidt mindre end en proportional stigning i området underplasma time concentration curve (AUC).

udskillelse

Ralo .ifen udskilles primært i fæces, og mindre end0, 2% udskilles uændret i urinen. Mindre end 6% af Ralo .ifendosis elimineres i urinen som glucuronidkonjugater.,

Tabel 3: Sammenfatning af Raloxifen PharmacokineticParameters i den Raske Postmenopausale Kvinde

Specielle Populationer

Pediatric – Den farmakokinetik af raloxifen hasnot blevet evalueret i en pædiatriske befolkning .

geriatrisk – ingen forskelle i Ralo .ifen pharmacokinetikblev påvist med hensyn til alder (interval 42 Til 84 år) .

køns samlede eksponering og oralclearance, normaliseret for magert kropsvægt, er ikke signifikant forskellige mellem aldersmatchede kvindelige og mandlige frivillige.,

Race – Farmakokinetiske forskelle på grund af racehave blevet undersøgt i 1712 kvinder, herunder 97.5% Hvide, 1.0% Asiatere, 0.7%Spansktalende, og 0,5% Sort i osteoporose behandling forsøg og i 1053 kvinder,herunder 93.5% Hvide, 4.3% Spansktalende, 1.2% Asiatere, og 0,5% Sort i theosteoporosis forebyggelse forsøg. Der var ingen synlige forskelle i plasmakoncentrationerne af Ralo .ifen blandt disse grupper, men påvirkningen af racen kan ikke bestemmes endeligt.,

Nyrefunktion – I osteoporose treatmentand forebyggelse forsøg, raloxifen koncentrationer hos kvinder med mild renalimpairment svarer til kvinder med normal kreatinin clearance. Når en singledose af 120 mg raloxifen Hci blev administreret til 10 renally nedsat hanner og 10 raske mænd (CrCl > 80 mL/min), plasma-raloxifeneconcentrations var 122% (AUC0-∞) højere i renally nedsat patientsthan de raske frivillige. Ralo .ifen bør anvendes med forsigtighed i patienter med moderat eller svær nedsat nyrefunktion .,

leverinsufficiens – disposition af raloxifenewas sammenlignet med 9 patienter med mild (Child-Pugh Klasse A) leverinsufficiens(total bilirubin, der spænder fra 0,6 til 2 mg/dL) til 8 personer med normal hepaticfunction efter en enkelt dosis på 60 mg raloxifen Hci. Den tilsyneladende clearance ofralo .ifen blev reduceret med 56%, og halveringstiden for Ralo .ifen blev ikke ændret hos patienter med let nedsat leverfunktion. Ralo .ifenkoncentrationen i Plasma var ca.150% højere end hos raske frivillige og korrelerede medotal bilirubinkoncentration., Ralo .ifens farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion. Ralo .ifenbør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion .

lægemiddelinteraktioner

cholestyramin – cholestyramin, en anionbytteresin, forårsager en 60% reduktion i absorptionen og enterohepatisk cykling afralo .ifen efter en enkelt dosis. Selvom det ikke er specifikt undersøgt, forventes det, at andre anionbytterharpikser ville have en lignende virkning .

Wararfarin – In vitro interagerede Ralo .ifen ikkemed bindingen af .arfarin., Samtidig administration af EVISTA og couarfarin, et kumarinderivat, er blevet vurderet i en enkeltdosisundersøgelse. I denne undersøgelse havde Ralo .ifen ingen effekt på pharmacokineticsarfarins farmakokinetik.Imidlertid blev der observeret et fald på 10% i protrombintiden i enkeltdosisundersøgelsen. I osteoporose – behandlingsforsøget var der ingen klinisk relevantvirkninger af samtidig administration af coarfarin på plasmakoncentrationen af Ralo .ifen .,

Andre Højt Protein-Bundne Stoffer – I theosteoporosis behandling forsøg, der var ingen klinisk relevant virkning ofco-administration af andre højt protein-bundne lægemidler (fx, gemfibrozil) onplasma koncentrationer af raloxifen. In vitro, raloxifen ikke interagere med bindende af phenytoin, tamoxifen, eller warfarin (se ovenfor) .

Ampicillin og Amo .icillin – Topkoncentrationeraf Ralo .ifen og den samlede absorptionsomfang reduceres henholdsvis 28% og 14% Ved samtidig administration af ampicillin., Disse reduktioner er konsistentemed nedsat enterohepatisk cykling forbundet med antibiotisk reduktion afenteriske bakterier. Den systemiske eksponering og eliminationshastigheden forralo .ifen blev imidlertid ikke påvirket. I osteoporose-behandlingsforsøget havde samtidig administration af amo .icillin ingen synlige forskelle i plasma Ralo .ifenkoncentrationer .

Antacida – Samtidig administration af calciumcarbonate eller aluminium og magnesium hydroxidecontaining antacida ikke notaffect den systemiske eksponering af raloxifen .,

kortikosteroider – den kroniske administration afralo .ifen hos postmenopausale kvinder har ingen effekt på farmakokinetikken afmethylprednisolon givet som en enkelt oral dosis .

digo .in – Ralo .ifen har ingen effekt påfarmakokinetik af digo .in .

cyclosporin – samtidig administration afevista og cyclosporin er ikke undersøgt.

lipidsænkende midler-samtidig administration af EVISTA med lipidsænkende midler er ikke undersøgt.,

animalsk Toksikologi og/eller farmakologi

skeletvirkningerne af Ralo .ifenbehandling blev undersøgt hos ovariektomiserede rotter og aber. Hos rotter forhindrede Ralo .ifenøget knogleresorption og knogletab efter ovariektomi. Ralo .ifen havde positive virkninger på knoglestyrken, men effekten varierede med tiden. Cynomolgusaber blev behandlet med Ralo .ifen eller konjugerede østrogener i 2 år. N af knoglecyklusser svarer dette til cirka 6 år hos mennesker.,Ralo .ifen og østrogen undertrykte knogleomsætningen og øgede BMD i lændehvirvelsøjlen og i den centrale cancelløse knogle i den pro proximimale skinneben. I dettedyrsmodel var der en positiv sammenhæng mellem vertebral kompressivbrudskraft og BMD i lændehvirvelsøjlen.

Histologiske undersøgelse af knogle fra rotter og monkeystreated med raloxifen viste ingen tegn på vævet knogler, knoglemarv fibrose, ormineralization fejl.,

disse resultater er i overensstemmelse med data fra humane undersøgelser af radiokalciumkinetik og markører for knoglemetabolisme og er konsistentemed virkningen af Evista som et skelet antiresorptivt middel.

Kliniske Undersøgelser

Behandling Af Postmenopausale Osteoporose

Effekt På Fraktur Hyppigheden

bivirkninger af EVISTA om fraktur hyppigheden og BMD inpostmenopausal kvinder med osteoporose blev undersøgt på 3 år i en largerandomized, placebo-kontrolleret, dobbelt-blind, multinationale osteoporosistreatment forsøg (MERE)., Alle vertebrale frakturer blev diagnosticeret radiografisk; nogle af disse frakturer var også forbundet med symptomer (dvs.clinicalfrakturer). Undersøgelsespopulationen, der bestod af 7705 postmenopausale kvinder withosteoporosis, som er defineret ved: a) lav BMD (rygsøjlen eller hoften BMD mindst 2,5 standardafvigelser under middelværdien for unge, sunde kvinder) uden baselinevertebral brud på eller b) en eller flere baseline vertebrale frakturer. Kvinder, der blev registreret i denne undersøgelse, havde en medianalder på 67 år (interval 31 Til 80) og amediansk tid siden overgangsalderen på 19 år.,

effekt på knoglemineraltæthed

EVISTA, 60 mg indgivet en gang dagligt, øget spinog hofte BMD med 2 til 3%. EVISTA faldt forekomsten af de første vertebralfracture fra 4,3% for placebo til 1,9% for EVISTA (relativ risiko reduktion =55%) og efterfølgende vertebrale frakturer fra henholdsvis 20,2% for placebo til 14,1% forEVISTA (relativ risiko reduktion = 30%) (se Tabel 4). Alle kvinder i undersøgelsenmodtaget calcium (500 mg / dag) og D-vitamin (400 til 600 IE/dag). EVISTA reducerede forekomsten af vertebrale frakturer, uanset om patienterne havde en vertebralfraktur ved studieindtræden., Faldet i forekomsten af vertebral fraktur var størreend det kunne forklares ved stigning i BMD alene.

Tabel 4: Effekt af EVISTA på Risikoen for VertebralFractures

Den gennemsnitlige procentvise ændring i BMD fra baseline forEVISTA var statistisk signifikant større end for placebo ved eachskeletal hjemmeside (se Tabel 5).tabel 5: Evista – (60 mg Dailyn gang dagligt) relaterede Stigningeri BMD for osteoporose-Behandlingsundersøgelsen udtrykt som gennemsnitlig stigning i procentdelene vs., Placebob,c

Site Time
12 Months % 24 Months % 36 Months %
Lumbar Spine 2.0 2.6 2.6
Femoral Neck 1.3 1.9 2.1
Ultradistal Radius NDd 2.2 NDd
Distal Radius NDd 0.,9 NDd
Total Body NDd 1.1 NDd
aNote: alle BMD stigninger var signifikant(p < 0.001).
bIntent-to-treat analyse; Sidste observation fremført.
opkaldspatienter fik calcium og vitamin D.
dND = ikke udført (BMD i total krop og radius blev kun målt ved 24 måneder).

Seponering fra undersøgelsen var, kræves whenexcessive knogletab eller flere hændelse vertebrale frakturer opstået., Suchdiscontinuation var statistisk signifikant hyppigere i placebo-gruppen(3.7%) end i EVISTA gruppe (1.1%).

Knoglehistologi

Knoglebiopsier til kvalitativ og kvantitativehistomorfometri blev opnået ved baseline og efter 2 års behandling.Der var 56 parrede biopsier evaluerbare for alle indekser. Hos EVISTA-behandlede patienter var der statistisk signifikant fald i knogledannelseshastigheden pertissuevolumen i overensstemmelse med en reduktion i knogleomsætningen., Normal bonealityuality blev opretholdt; specifikt var der ingen tegn på osteomalacia,marvfibrose, cellulær toksicitet eller vævet knogle efter 2 års behandling.

effekt på Endometrium

endometrietykkelse blev evalueret årligt i en undergruppe af undersøgelsespopulationen (1781 patienter) i 3 år. Placebobehandlede kvinder havde et gennemsnitligt fald fra baseline i endometrietykkelse over 3 år, mens de Evista-behandlede kvinder havde en gennemsnitlig stigning på 0, 06 mm., Patienter i osteoporose-behandlingsundersøgelsen blev ikke screenet ved baseline eller ekskluderet for allerede eksisterende endometrieller livmodersygdom. Denne undersøgelse var ikke specifikt designet til at detektereendometriepolypper. I løbet af de 36 måneder af undersøgelsen, klinisk orhistologically livmoder godartede polypper blev rapporteret i 17 af 1999placebo-behandlede kvinder, 37 i 1948 EVISTA-behandlede kvinder, og i 31 i 2010 womentreated med raloxifen Hci 120 mg/dag. Der var ingen forskel mellem Evista-og placebobehandlede kvinder i forekomsten af endometriecarcinom, vaginalblødning eller vaginal udflod.,

Forebyggelse Af Postmenopausal Osteoporose

bivirkninger af EVISTA på BMD hos postmenopausale kvinder wereexamined i tre randomiserede, placebo-kontrolleret, dobbelt-blind osteoporosisprevention forsøg: (1) en Nord Amerikansk retssag, der er indskrevet 544 kvinder; (2) aEuropean retssag, 601 kvinder; og (3) en international retssag, 619 kvinder, der havde undergonehysterectomy. I disse forsøg fik alle kvinder calciumtilskud (400til 600 mg/dag). Kvinder, der var indskrevet i disse forsøg, havde en medianalder på 54 år og en median tid siden overgangsalderen på 5 år (mindre end 1 år op til 15 årpostmenopause)., Størstedelen af kvinderne var hvide (93, 5%). Kvinder varinkluderet, hvis de havde rygsøjlen BMD mellem 2,5 standardafvigelser under og 2standardafvigelser over middelværdien for raske unge kvinder. Det betyder, Tscores (antallet af standardafvigelser over eller under gennemsnittet i sund youngwomen) for de tre forsøg varierede fra -1.01 at -0.74 for ryggen BMD andincluded kvinder både med normal og lav BMD., EVISTA, 60 mg administreret oncedaily, produceret stigninger i knoglemasse versus calcium tilskud alene, asreflected af dual-energy x-ray absorptiometric (DXA) målinger af hoften,rygsøjlen, og den samlede krop, BMD.

effekt på knoglemineraltæthed

sammenlignet med placebo var stigningerne i BMD for hver af de tre undersøgelser statistisk signifikante efter 12 måneder og blev opretholdt efter 24 måneder (Se tabel 6). 1% af BMD over 24 måneder.,

Tabel 6: EVISTA- (60 mg én Gang Dagligt) i Forbindelse Increasesin BMD for de Tre Osteoporose Forebyggelse, Undersøgelser, Udtrykt som MeanPercentage Øge vs Placebob på 24 Monthsc

EVISTA også øget BMD sammenlignet med placebo i det totale krop med 1,3% til 2,0% og i Ward ‘ s Triangle (hip) med 3,1% til 4,0%. Virkningerne af Evista på underarms BMD var inkonsekvente mellem undersøgelserne. I undersøgelse EU forhindrede Evistapforbundet knogletab ved den ultradistale radius, mens det i undersøgelse NA ikke gjorde det (se figur 1).,

Figur 1: Samlede hip bone mineral density meanpercentage ændring fra baseline

Effekt På Endometriet

I placebo-kontrollerede osteoporose-forebyggelse forsøg,endometrial tykkelse blev evalueret hver 6 måneder (24 måneder) bytransvaginal ultrasonography (TVU). I alt 2978 TVU målinger blev indsamlet fra 831 kvinder i alle dosisgrupper. Placebo-behandlede kvinder havde en 0.,04mm gennemsnitlig stigning fra baseline i endometrietykkelse over 2 år, hvorde Evista-behandlede kvinder havde en 0,09 mm gennemsnitlig stigning. Endometrisk tykkelsemålinger hos Ralo .ifenbehandlede kvinder kunne ikke skelnes fra placebo.Der var ingen forskelle mellem Ralo .ifen-og placebogrupperne med hensyn til forekomsten af rapporteret vaginal blødning.,

Reduktion I Risikoen For Invasiv Brystkræft hos Postmenopausale Kvinder Med Osteoporose

FLERE Forsøg

effekten af EVISTA om forekomsten af bryst cancerwas vurderet som et sekundært endpoint sikkerhed i et randomiseret,placebo-kontrolleret, dobbelt-blind, multinationale osteoporose behandling forsøg inpostmenopausal kvinder . Efter 4 år, EVISTA, 60mg administreres én gang dagligt, reduceret forekomsten af alle brystkræft med 62%,sammenlignet med placebo (HR 0.38, 95% CI 0.22-0.67). Evista reducerede forekomsten af invasiv brystkræft med 71% sammenlignet med placebo (ARR 3.,1 ud af 1000 kvindeår); dette skyldtes primært en 80% reduktion i forekomsten af positiv invasiv brystkræft i Evista-gruppen sammenlignet med placebo.Tabel 7 viser effekt og udvalgte sikkerhedsresultater.

CORE Trial

effekten af EVISTA på forekomsten af invasiv brystkræft blev evalueret i yderligere 4 år i en opfølgende undersøgelse udført i et subsæt af postmenopausale kvinder, der oprindeligt var inkluderet i det mere osteoporose-behandlingsforsøg. Kvinder blev ikke randomiseret igen; behandlingsopgaven fra osteoporose – behandlingsforsøget blev videreført til denne undersøgelse., EVISTA, 60mg administreres én gang dagligt, reduceret forekomsten af invasiv brystkræft by56%, sammenlignet med placebo (ARR 3.0 per 1000 kvinder-år); dette var primarilydue til 63% reduktion i forekomsten af ER-positiv invasive breast cancerin de EVISTA gruppe, sammenlignet med placebo. Der var ingen reduktion itilfælde af er-negativ brystkræft. I osteoporose-behandlingsforsøget ogopfølgningsundersøgelsen var der ingen forskel i forekomsten af ikke-invasiv brystkræft mellem Evista-og placebogrupperne. Tabel 7 viser effektivitet og udvalgte sikkerhedsresultater.,

I en delmængde af postmenopausale kvinder, der blev fulgt på i op til 8years fra randomisering i MERE til slutningen af KERNEN, EVISTA, 60 mg administeredonce dagligt, reduceret forekomsten af invasiv brystkræft ved 60% i womenassigned EVISTA (N=1355) sammenlignet med placebo (N=1286) (HR 0.40, 95% CI 0.21,0.77; ARR 1.95 pr 1000 kvinder-år); dette skyldtes primært, at 65% reductionin forekomsten af ER-positiv invasiv brystkræft i EVISTA groupcompared med placebo.Tabel 7: EVISTA (60 mg Dailyn gang dagligt) vs., Placebo onOutcomes hos Postmenopausale Kvinder med Osteoporose

RUTH Forsøg

effekten af EVISTA om forekomsten af invasive breastcancer blev bedømt i et randomiseret, placebo-kontrolleret, dobbelt-blind,multinationale undersøgelse i 10,101 postmenopausale kvinder med øget risiko ofcoronary begivenheder. Kvinder i denne undersøgelse havde en median alder af 67.6 år (range55-92), og blev fulgt i en median på 5,6 år (intervallet 0.01-7.1).Fireogfirs procent var hvide, 9,8% af kvinderne rapporterede en første graders slægtningmed en historie med brystkræft og 41.,4% af kvinderne havde en 5-årig forudsigtrisiko for invasiv brystkræft 1.6 1,66%, baseret på den modificerede Gail-model.

EVISTA, 60 mg administreret en gang dagligt, reducerede theincidence for invasiv brystkræft ved at 44% sammenlignet med placebo ; dette skyldtes primært, at en 55% reduktion i østrogen receptor (ER)-positiv invasiv brystkræft i theEVISTA gruppe sammenlignet med placebo (ARR 1.2 per 1000 kvinder-år). Der var ingen reduktion i er-negativ invasiv brystkræft. Tabel 8 viser effektivitet og udvalgte sikkerhedsresultater.tabel 8: EVISTA (60 mg Dailyn gang dagligt) vs., Placebo onOutcomes hos Postmenopausale Kvinder med Øget Risiko for Større Koronare Hændelser

effekten af EVISTA til at begrænse forekomsten ofinvasive brystkræft var i overensstemmelse blandt kvinder over eller under 65 år eller med en 5-års forudsagt invasiv brystkræft risiko, der er baseret på modificeret Gailmodel, < 1.66%, eller ≥ 1.66%.,

Reduktion I Risikoen For Invasiv Brystkræft hos Postmenopausale Kvinder med Høj Risiko For Invasiv Brystkræft

STJERNEDE Forsøg

bivirkninger af EVISTA 60 mg/dag versus tamoxifen 20 mg/dag over 5 år på at reducere forekomsten af invasiv brystkræft wereassessed i 19,747 postmenopausale kvinder, i en randomiseret, doubleblind trialconducted i Nordamerika af National Kirurgisk Adjuvans Bryst og BowelProject og sponsoreret af National Cancer Institute. Kvinder i denne undersøgelse havde en gennemsnitlig alder på 58, 5 år (interval 35 – 83), en gennemsnitlig 5-årig forudsagt invasivbrystkræftrisiko på 4.,03% (interval 1.66-23.61%), og 9,1% havde en historie, der oflobular carcinoma in situ (LCIS). Mere end 93% af deltagerne var hvide. Den 31. December 2005 var den gennemsnitlige opfølgningstid 4,3 år (interval 0, 07-6, 50 år).

EVISTA var ikke bedre end tamo .ifen til at reducereforekomsten af invasiv brystkræft. Den observerede forekomst af invasivebreast kræft var EVISTA 4.4 og tamoxifen på 4,3 per 1000 kvinder om året. Resultaterne af en noninferioritetsanalyse stemmer overens med, at Evista potentielt mister op til 35% af tamo .ifen-effekten på reduktion af invasiv brystkræft., Theeffect af hver behandling for invasive breast cancer er konsekvent, når womenwere sammenlignet med baseline alder, historie LCIS, historie atypicalhyperplasia, 5-år forudsagt risiko for brystkræft ved den modificerede Gail model,eller antallet af pårørende med en historie af brystkræft. Færre ikke-invasivebrystkræft forekom i Tamo .ifen-gruppen sammenlignet med Evista-gruppen.Tabel 9 viser effekt og udvalgte sikkerhedsresultater.Tabel 9: EVISTA (60 mg en gang dagligt )vs., Tamoxifen (20 mg én Gang Dagligt) på Resultater hos Postmenopausale Kvinder med Øget Risiko for InvasiveBreast Kræft

Effekter På Hjerte-kar-Sygdom

I et randomiseret, placebo-kontrolleret, dobbelt-blind,multinationale kliniske forsøg (RUTH) af 10,101 postmenopausale kvinder withdocumented koronar hjertesygdom eller forhøjet risiko for koronar begivenheder, nocardiovascular fordel blev påvist efter behandling med EVISTA 60 mg oncedaily efter en median follow-up på 5,6 år., Ingen signifikant stigning eller faldblev observeret for koronarhændelser (død af koronare årsager, nonfatalmyokardieinfarkt eller indlæggelse af akut koronarsyndrom). Anincreased risikoen for dødsfald som følge af slagtilfælde efter behandling med EVISTA blev observeret:59 (1.2%) EVISTA-behandlede kvinder døde som følge af et slagtilfælde i forhold til 39 (0,8%)de placebo-behandlede kvinder (2.2 versus 1,5 pr 1000 kvinder-år; hazard ratio 1.49;95% konfidensinterval, 1.00-2.24; p=0.0499). Forekomsten af slagtilfælde varierede ikke signifikant mellem behandlingsgrupper (249 med EVISTA versus224 med placebo; ha .ard ratio 1.,10; 95% konfidensinterval 0.92-1.32;p=0.30; 9.5 versus 8.6 per 1000 kvinder-år) .