Jacob Kingsley, 12, besøg i et bageri, der var off-grænser, før han begyndte oral immunterapi for en peanut allergi.,
MADDIE MCGARVEY
Jacob Kingsley var 9 år gammel, da han blev udleveret den gift, han havde undgået, siden før han kunne gå, og fortalte at sluge det som medicin. Lydigt slugte han et par mikrogram jordnøddemel—mindre end 1/1000 af en jordnødde—fortyndet i drue Kool-Aid. Hans mor og en sygeplejerske svævede, klar til at injicere ham med epinephrin, hvis en kløende hals og hvæsen ramte.,
Jacobs mor, Jennifer Kingsley, havde kørt ham 2 timer fra deres hjem i Columbus til dette lægekontor i Cincinnati, Ohio, for den første af snesevis af sessioner af jordnøddeimmunoterapi. At give Jacob gradvist stigende doser jordnødder, håbede hun, ville desensibilisere hans immunsystem.
det er en strategi, som Kingsley ikke havde forfulgt, før hun nåede sit brudspunkt. Et år tidligere, Jacob havde slugt en håndfuld popcorn, der, ukendt for ham, blev snøret med jordnøddeprodukt. Han led en særlig skræmmende reaktion: to anfald af intense symptomer omkring 6 timers mellemrum., Hændelsen markerede hans anden jordnødderelaterede tur til akutten, og Kingsley var bange for, at det næste møde kunne være fatalt. “Jeg besluttede ,’ jeg kan ikke leve sådan,’ ” siger hun. “Jeg var desperat.”
Som Jacob sad gennem hourslong aftale i Cincinnati, spille videospil og swigging stigende doser af peanut-spidse Kool-Aid, sluttede han sig til legioner af børn, skriver food allergy ‘ s næste kapitel. I dag har mere end 3000 mennesker over hele verden, de fleste af dem børn, gennemgået jordnøddeimmunoterapi med det formål at beskytte dem, hvis de ved et uheld støder på maden., Andre børn forsøger immunterapi for allergi over for mælk, æg og træ nødder. Nogle, som Jacob, får behandling på allergikernes kontorer, hvor læger deler protokoller uformelt og i offentliggjorte papirer. Andre børn har tilmeldt sig kliniske forsøg, inklusive dem, der drives af to virksomheder, der racer for at introducere en jordnøddebaseret kapsel eller hudplaster. Begge planlægger at ansøge om godkendelse fra Food and Drug Administration (FDA) i år. Agenturets velsignelse ville dramatisk øge immunterapiens troværdighed og rækkevidde.,
i et felt, der i årtier ikke har haft noget at tilbyde patienter ud over undgåelse, markerer immunterapi et seismisk skift. Som det kanter tættere på mainstream, “Der er blandede følelser, med en hel vifte af begejstring,” siger Corinne Keet, en pædiatrisk allergolog-immunolog ved Johns Hopkins Medicine i Baltimore, Maryland. Frygt for, at det kan forårsage skade, blander sig med eufori, at børn, der lever begrænsede liv, kunne frigøres. Læger, der tilbyder immunterapi, beskriver familier, der spiser i kinesiske restauranter for første gang, og hjemmeskolebørn, der tilslutter sig deres jævnaldrende.,
som mange medicinske firsts er terapien ikke perfekt. “Dette er version 1.0,” siger Brian Vickery, en pædiatrisk allergiker-immunolog ved Emory University i Atlanta. Han har gennemført peanut immunterapi forsøg og arbejdet i 2 år på Aimmune Therapeutics, med hovedkontor i Brisbane, Californien, et af de virksomheder, hvis produkter nærmer sig godkendelse. Læger bekymrer sig om oral immunterapiens rigor-behandlingen skal fortsætte på ubestemt tid-og dens risici, som omfatter de samme allergiske reaktioner, som det sigter mod at forhindre., Sidste år i Japan led et barn hjerneskade under et forsøg med immunterapi for mælkeallergier.
i mellemtiden navigerer læger på frontlinierne uklar videnskab. Ingen ved nøjagtigt, hvordan immunterapi fungerer, eller hvem der mest sandsynligt vil blive hjulpet eller såret af det. “For mig, “siger Keet,” er det virkelig ikke klart for et gennemsnitligt barn med jordnødderallergi, om det vil være fornuftigt at gøre oral immunterapi eller ej.”
som mange, der studerer fødevareallergi, blev Keet lokket af deres mysterium. Dyremodeller er dårlige., Intensiteten af allergiske reaktioner varierer uforudsigeligt, selv i samme person over tid. Hvorfor et barn vokser en allergi og en anden ikke er ukendt.
“dette var noget, vi ikke dækkede meget i medicinsk skole” i 1990 ‘ erne, siger Matthe.Greenha .t, en pædiatrisk allergiker-immunolog ved Børnehospitalet Colorado i Denver. Greenha .ts karrierebane sporer med en stigning i fødevareallergier, og i disse dage kan han næppe følge med strømmen af berørte børn, der besøger hans hospital., I dag, mellem 1% og 2% af befolkningen i Usa, storbritannien og flere andre lande er allergisk over for jordnødder—en sats, der har omtrent tredoblet siden midten af 1990’erne. Andre fødevarer allergier, såsom dem, at træet nødder, er også på fremmarch. Hvad der forårsager stigningen er ikke godt forstået.
På trods af stigende caseloads forbliver dødsfald som følge af fødevareallergi sjældne. Præcise tal er svære at komme med, og estimaterne spænder fra færre end 10 til mere end 150 om året i USA., Men selvom et berørt barn er mere tilbøjeligt til at blive ramt af lyn end at dø af en fødevareallergi, kan risikoen føles altid til stede. Forældre ved aldrig, hvornår deres børn vil ske på skyldige fødevarer, og hvordan de vil blive påvirket, hvis de gør det. “Vi lever i en kompleks verden—folk flytter mad overalt,” siger David Bunning, en forretningsmand, hvis to sønner, nu voksne, har flere fødevareallergier. “Virkningen på børn med hensyn til deres tillid til at udforske deres miljø kan være ekstrem.”Bunnings familie rejste næsten aldrig eller spiste ude., Hos deres bedsteforældres hus var drengene normalt begrænset til et rum, hvor mad ikke var tilladt.
Bunning er nu formand for bestyrelsen i Food Allergy Research& Education (FARE), en advokatgruppe i McLean, Virginia. Familier som hans, og lægerne, der plejede deres børn, begyndte at agitere for nye behandlinger for omkring et årti siden. Immunterapi var den åbenlyse kandidat: injektioner, der desensibiliserer immunsystemet mod pollen, græs, kæledyrsdander og biegift har eksisteret i årtier.,
uanset om det er en allergi mod katte eller pistacienødder, sigter immunterapi mod at forstyrre de celler, der svinger ude af kontrol, når de står over for et allergen. Når et barn, der er allergisk over for en mad, spiser det, krydser fødevareproteiner fra fordøjelseskanalen ind i blodbanen. Et antistof kaldet immunoglobulin E (IgE), som er bundet til hvide blodlegemer kaldet mastceller i væv, genkender de skyldige. IgE aktiverer mastcellerne, som frigiver histamin og andre kemikalier. I huden kan denne reaktion føre til nældefeber; i luftvejene, hvæsen; og i tarmen, opkastning., De mest alvorlige symptomer, såsom en hævet hals eller en reaktion i hele kroppen, markerer anafylaksi, hvilket er, hvad familier frygter mest. Allergi skud stump produktion af IgE, til dels, forskere mener, ved at øge niveauet af visse T-celler, der beder en kaskade af immune ændringer.
Kort test årtier siden oplyst, at skud for fødevareallergi var ikke sikker. Så omkring midten af 2000 ‘ erne begyndte forskere at fodre børn allergenet i stedet. Et skelsættende øjeblik kom i 2005, da National Institutes of Health dannede et konsortium for kliniske forsøg med fødevareallergi., Et sekund var i 2011, da fortalere sponsorerede et symposium på Harvard Medical School i Boston for at standardisere mål og strategi for den banebrydende immunterapiindsats. Omkring 60 mennesker deltog. “Patienterne var meget klare,” siger Carla McGuire Davis, en pædiatrisk allergiker-immunolog ved te .as Children ‘ s Hospital i Houston. De var ligeglad med at spise en jordnøddesmør sand .ich; de ønskede beskyttelse, hvis de ved et uheld stødte på en. Trialister satte deres slutdosis på et par jordnødder og pressede fremad.,
resultaterne af tidlige kliniske forsøg var lovende, siger Hugh Sampson, en pædiatrisk allergolog-immunolog på Icahn School of Medicine ved Sinaj bjerg i New York, der har studeret immunterapi i fødevarer allergi i mange år. Efter 6 til 12 måneders behandling, siger han, kunne omkring 70% til 80% af patienterne håndtere højere doser af fødevaren end før. Laboratoriedata var også opmuntrende: indtagelse af allergener over tid ser ud til at gøre mastceller mindre reaktive og hæmme deres frigivelse af skadelige kemikalier., Terapien producerer også andre immunoglobuliner: IgG4, som yderligere hæmmer mastcelleaktivitet, og IgA, som hjælper med at forhindre fødevareallergener i at undslippe tarmen.2011-konferencen inspirerede grundlæggelsen af firmaet nu kaldet Aimmune, drevet af mere end $3.5 millioner fra billetpris. Et andet firma, DBV Technologies, der er baseret i Montrouge, Frankrig og Ne.York City, udvidede et par år senere. Aimmune begyndte at udvikle et oralt produkt, i det væsentlige en kapsel pulver afledt af jordnøddemel med proteiner holdt til konsistente niveauer., I februar annoncerede virksomheden i en pressemeddelelse resultaterne af et fase III-forsøg, der involverede 496 børn og teenagere, med et regime, der intensiveres hver 2.uge gennem 11 dosisniveauer. Blandt de 372 personer i behandlingsgruppen faldt omkring 20% af forskellige årsager, herunder bivirkninger. Efter cirka et år kunne 96% af de mennesker, der afsluttede behandlingen, forbruge en jordnødde med højst milde symptomer, 84% kunne tolerere to, og 63% kunne tolerere mindst tre.,
DBV ‘ s hudplaster repræsenterer en mere konservativ strategi: den leverer små mængder jordnøddeprotein, svarende til en jordnødde over 3 år. Sidste år, DBV meddelt, at den i sin fase III-forsøg af næsten 400 patienter, efter et år, dem, der bruger patch, i gennemsnit, spise tre peanuts i løbet af flere timer før oplevet kliniske symptomer, såsom opkastning eller nældefeber; før retssagen, var gennemsnittet lige under en peanut. Resultaterne varierede betydeligt fra person til person.,
Hvis et eller begge produkter er godkendt af FDA i de kommende måneder, er forventningerne høje, at de vil blive hilst velkommen: Aimmune er nu værd omkring $1.5 milliarder på den amerikanske børs. I 2016 solgte billetpris sin andel i Aimmune for 47 millioner dollars.
hvad folk ikke forstår, er, at dette beskyttelsesniveau svinger. … Det er ikke garanteret, og det er heller ikke konstant.
i mellemtiden omfavner nogle læger en anden rute: tilbyder jordnøddimmunoterapi i deres praksis. “Jeg kan behandle 20 patienter med $5,95 jordnøddemel,” siger Richard L., Wasasserman, en pædiatrisk allergiker-immunolog i Dallas, te .as.
sasserman vovede sig ind i fødevareallergiimmunoterapi for 11 år siden. Han udviklede en protokol, der delvis var baseret på offentliggjorte sagsrapporter og protokoller for allergi skud, og han satte IVs i sine første fem peanutallergipatienter, hvis han kun havde sekunder til at redde dem fra svær anafylaksi. “Da de alle sejlede gennem den første dag, stoppede vi med at lave IVs,” siger han. “Men det er et mål for, hvor bekymret jeg var.,”
sasserman har siden behandlet mere end 300 børn med jordnødeallergi og mere end 400 med andre fødevareallergier. Andre udøvere slutter sig ind, blandt dem Cincinnati-allergisten, som Kingsley-familien søgte: Justin Grei .e hos Bernstein Allergy Group. Grei .e sluttede sig til praksis i 2014, lige ud af medicinsk uddannelse. “Det var lidt nervepirrende i begyndelsen,” siger han, fordi der ikke eksisterede nogen officielt sanktioneret oral immunterapiprotokol. Han tog forholdsregler, såsom lungetest før hver behandling, for at sikre patientsikkerheden.,
nogle klinikere—og ledere hos de virksomheder, der udvikler produkter—er ikke glade for lægens kontorbehandlinger. “Det giver mange af os pause,” siger Sampson, der ud over sin akademiske stilling er chief scientific officer for DBV. “Vi er meget bange for, at hvis dette fortsætter nok, vil nogen have en ulykke eller en dødelig reaktion, og det vil virkelig ændre FDA ‘s synspunkt” om produkterne under udvikling, siger han.
sasserman er enig i behovet for forsigtighed. “Ikke alle praktiserende allergikere bør gøre oral immunterapi,” siger han., Grei .e foreslår, at behandlingen kræver et dedikeret personale, og han giver hver immunterapifamilie sit mobiltelefonnummer.
Jacob var en af Grei .es første immunterapipatienter. Hans mor husker Jacobs ører brændende—en mindre reaktion, der faldt alene. “Eller han sagde, at han hadede jordnødder og ville holde op,” siger hun. Værst handlede om 6 måneder i, Da Kingsley opdagede det for 2 uger, Jacob havde skjult sin dosis for at undgå at spise den. Det var “den eneste gang, vi nogensinde følte fare,” siger hun., At stoppe behandlingen kan hurtigt ændre immunsystemet, siger Cecilia Berin, en immunolog ved Mount Sinai, fordi immunterapi kræver konstant eksponering. Da Jacob s squiruirreled væk sin daglige dosis, de ændringer, der er forårsaget i hans immunsystem næsten helt sikkert begyndte at falme ud, sætte ham i fare. Grei .e genstartede ham på en lavere dosis, og hans mor siger, “vi kom igennem det.”
fødevareallergier bliver mere almindelige, og en håndfuld fødevarer tegner sig for langt de fleste allergier., Men små doser af fødevarerne kan stumpe allergiske reaktioner.
SCIENCE PHOTO LIBRARY/VIDENSKAB KILDE
Selv børn, der trofast følger instruktioner, der udsættes for risici. Immunsystemet kan reagere på selv subtile tryk, og listen over, hvad der kan fremkalde en reaktion på behandlingen, er lang. Træning inden for et par timer efter dosis kan gøre det; det kan også være en forkølelse, en mavevirus, menstruation eller et varmt brusebad. Et astmaanfald kan udløse en reaktion-mange børn med allergi har også astma-og det kan også stresse., “Vi havde en patient, der lige havde spillet violin på en scene, kom ned, og cirka 15 minutter senere … tog dosis og havde en reaktion,” siger Davis.
Berin antyder, at eksterne tryk såsom fysisk aktivitet eller sygdom gør tarmen mere permeabel, hvilket skubber mere af immunterapidosis ind i blodbanen. Men det forbliver hypotese. Uanset hvad bliver det klart, at “der er mennesker, der reagerer år ned ad vejen til en vedligeholdelsesdosis,” siger Keet. For Jacob kom et sådant øjeblik 9 måneder ind., En aften, mens han så en film, skød han sin peanut M&M ‘ er og løb senere udenfor med sine fætre for at danse i en regnvejr. Han brød ud i nældefeber fra top til tå. Kingsley ringede til Grei ,es nummer, og Jacob fik en dobbelt dosis allergimedicin.
det mest tragiske datapunkt til dato er tilfældet i Japan. Et barn havde tilmeldt sig et forsøg med immunterapi mod mælkeallergi på Kanaga .a Children ‘ s Medical Center i Yokohama. Han havde rejst, hvad han kunne indtage fra mindre end 8 milliliter til 135 milliliter-omkring et halvt glas mælk., Efter 3 måneder på den vedligeholdelsesdosis slugte han den og klagede snart over smerter. Inden for få minutter var han stoppet med at trække vejret. Hans hjerteslag blev senere genoprettet i akutten, men han var gået for længe uden det og vedvarende alvorlig hjerneskade, ifølge en erklæring fra hospitalets præsident, Sumimasa Yamashita, i November 2017. Kanaga .a Children ‘ s Medical Center afviste at kommentere og sagde kun, at hændelsen er under undersøgelse.
i sin erklæring bemærkede hospitalet, at drengen havde lidt et astmaanfald dagen før den katastrofale dosis., Han var også på en protokol, der sigter mod hurtigt at eskalere mængden af mælk, han kunne drikke over mindre end 3 uger. Men hvorfor barnet reagerede så katastrofalt på det glas mælk er ukendt.
“hvad folk ikke forstår, er, at dette beskyttelsesniveau svinger,” siger Mimi tang, en pædiatrisk allergiker-immunolog ved Murdoch Children ‘ s Research Institute i Melbourne, Australien. “Det er ikke garanteret, og det er heller ikke konstant.”
En af de få langsigtede analyser blev offentliggjort i 2013 i Journal of Allergy and Clinical Immunology., Keet, pædiatrisk allergiker-immunolog Robert Woodood ved Johns Hopkins Medicine, og deres kolleger opsøgte 32 børn, der havde været i et mælkeimmunoterapiforsøg. Tre til 5 år senere, “resultaterne var overraskende på en nøgtern måde,” siger Woodood. Kun omkring en fjerdedel ” gjorde det godt … tolererede ubegrænsede mængder mælk uden bivirkninger.”Et andet kvartal havde forladt protokollen og vendte tilbage til streng undgåelse. Resten spiste mejeriprodukter inkonsekvent, med intermitterende eller endda hyppige allergiske reaktioner., “Det er svært at vide, hvad der kommer først, om de blev selvtilfredse” om at indtage det “eller bakkes ud, fordi de har for mange symptomer,” siger Woodood.
det gjorde mig nervøs, virkelig nervøs, at lægge noget i min datters mund, som hun var allergisk over for.
flere og flere familier er villige til at leve med disse usikkerheder, fordi alternativet er større angst., “Vi var bange meningsløs,” siger Divya Balachandar, hvis datter Leena Wong, nu 7 år gammel, havde hendes første episode af anafylaksi i en alder af 4, efter at blive rørt af en cashew. Test afslørede, at Leena også var allergisk over for sesam, æg, mælk, andre trænødder og jordnødder. Balachandar, en pædiatrisk pulmonologist i Ne.York City, og hendes mand indskrev Leena i et føderalt finansieret oral immunterapiforsøg for jordnødderallergi i 2015. “Det gjorde mig nervøs, virkelig nervøs, at lægge noget i min datters mund, som hun var allergisk over for,” siger Balachandar., Hun gravitated mod et forsøg over behandling med en lokal allergiker, fordi, hun siger, “Der var ingen regler” om, hvordan man behandler i privat praksis. I foråret kunne Leena spise to skefulde jordnøddesmør – omkring 25 jordnødder-uden problemer. Hun startede anden klasse sidder med sine klassekammerater ved frokosttid, befriet fra en separat møtrik-fri bord.begge virksomheder, der udvikler peanutbaserede behandlinger, siger, at de havde flere frivillige til deres forsøg, end de kunne rumme. Private praktikere har normalt en venteliste; Grei .e kører mere end 4 måneder., På Stanford University i Palo Alto, Californien, som har et stort forskningsprogram for fødevareallergi, venter mere end 2000 patienter på at tilmelde sig universitetets kliniske forsøg, siger Sharon Chinthrajah, en allergiker-immunolog der.
flere behandlinger er i horisonten. I Australien arbejder Tang med et firma, der tester en tilgang, hun banebrydende, en kombination af en probiotisk og oral peanut immunterapi. Probiotikumet skal vippe kroppen mod at producere den delmængde af T-celler, der tåler allergenet og væk fra at fremstille celler, der angriber det, hun siger., Chinthrajah og andre er begejstrede for at kombinere oral immunterapi med et monoklonalt antistof, kaldet omalizumab, som er FDA godkendt til behandling af allergisk astma. Kliniske forsøg er også klar til at teste andre monoklonale antistoffer, der er målrettet mod molekyler involveret i allergisk inflammation.
Jacobs og Leenas familier er ivrige efter at se, hvad der kommer næste gang. Jacob er også allergisk over for pistacienødder og cashe .nødder, men fordi han finder disse fødevarer lettere at undgå end jordnødder, har familien afvist immunterapi, der er målrettet mod dem. Leenas familie er det modsatte., Med sin ældre søster og hendes forældre deltager Leena regelmæssigt i Indiske funktioner, hvor trænødder er en almindelig ingrediens i saucer. I August, en anden episode af anafylaksi landede hende på skadestuen: hun begyndte at kaste op og lidt bryst tæthed og øje hævelse efter at have spist Indisk mad hendes forældre mistanke indeholdt cashe .nødder—trods tredobbelt-kontrolleret med restauranten, at det ikke gjorde. “Jeg ville meget gerne gøre trænødder, “siger Balachandar, når immunterapi” bliver mere tilgængelig og bedre forstået.,”
læger med dybe rødder i fødevareallergi immunterapi håber, at de nye til det træder forsigtigt. Læger, der tilbyder sådanne behandlinger, “skal kende dataene kolde”, herunder offentliggjorte resultater og bivirkninger, der kan dukke op, siger Greenha .t. Alligevel er han begejstret for, at jordnøddeimmunoterapibehandlinger snart kan godkendes. Forleden talte Greenha .t med en peanutallergisk 4-årig og hans mor, hvad det næste år kunne bringe., “Jeg sagde:” jeg skal se dig et år fra nu; Forhåbentlig har vi to produkter, der er godkendt, og vi kan tale om, hvilken der kan være bedst for dig.'”Moren så forskrækket og henrykt ud, siger Greenha .t. “Jeg har aldrig set nogen smile så lyst som det.”