abstrakt

baggrund. Undersøgelser har vist, at leverfibrose kan vendes ved medicinbehandlinger. Efter splenektomi har cirrhose-patienter kortvarige ændringer i flere serummarkører for cirrose og leverstivhed. Formål. At undersøge effekten af splenektomi på sværhedsgraden af cirrose. Metode. I alt 62 patienter med cirrose og portalhypertension, der modtog splenektomi fra December 2014 til juli 2017, blev tilmeldt., Graden af skrumpelever var før operation og postoperativt evalueret af serum markører, herunder hyaluronan (HA), laminin, amino-terminal propeptide af type III procollagen (PIIINP), type IV kollagen (C-IV), lever stivhed (FibroScan), og lever volumen. Resultat. HA – niveauerne steg markant efter 1 uge og 1 måned efter operation (begge ), mens niveauerne af PIIINP og C-IV faldt markant fra 1 måned til 12 måneder efter operation (alle )., Derudover viste elastografiundersøgelse, at FibroScan-scoren signifikant reducerede fra 1 måned til 24 måneder efter operation sammenlignet med basisniveauet (alle ). CT-scanning viste, at levervolumenet steg markant efter 6 måneder efter operation (). Endvidere blev ændringstrendene for disse serummarkører og FibroScan-scoren yderligere bekræftet af den multivariate lineære regression. Konklusion. Disse observationer antydede, at splenektomi kan resultere i langvarig vending af cirrose.

1., Introduktion

cirrose er en patologisk tilstand i leveren, der er kendetegnet ved fibrose og morfologisk omdannelse af normalt levervæv til unormale knuder, hvilket er det sidste trin i forskellige kroniske leversygdomme . Der er en række årsager til levercirrhose, herunder virale, alkoholiske, autoimmune alkoholiske og fede leversygdomme . Cirrose blev traditionelt betragtet som en irreversibel sygdom., Ikke desto mindre har både prækliniske og kliniske undersøgelser i det sidste årti givet bevis for, at leverfibrose kan vendes til en vis grad, og endda cirrose kan vendes histologisk. For eksempel, Chang et al. har vist, at langtidsbehandling med entecavir hos patienter med kronisk hepatitis B inducerer betydelig histologisk forbedring og regression af fibrose eller cirrose . Kim et al., har rapporteret, at behandling med candesartan (et angiotensin-blokerende middel) resulterer i Signifikant forbedring af fibrose ved histologiske og kvantitative vurderinger af alkoholisk hepatitis . En retrospektiv undersøgelse af () af C .aja og Carpenter har afsløret, at kortikosteroidbehandling forbedrer fibrose hos 53% af patienterne med autoimmun hepatitis . Alle disse observationer tyder stærkt på, at medicinbehandlinger kan have den gavnlige virkning af reversering af cirrose.,

den nuværende “guldstandard” til evaluering af graden af leverfibrose eller cirrose forbliver ultralydstyret leverbiopsi. Imidlertid er leverbiopsi invasiv og kan inducere komplikationer såsom smerter, pneumothora., blødning og perforering, som begrænser dens kliniske anvendelse. Derudover kan prøveudtagning af bias og variation føre til unøjagtig iscenesættelse i leverbiopsi . I øjeblikket er der udviklet flere ikke-invasive diagnostiske værktøjer til vurdering af leverfibrose, herunder serummarkører, billeddannelsesundersøgelser og leverstivhedsmålinger ., Serum cirrhosis markers include hyaluronan (HA) , laminin (LN), amino-terminal propeptide of type III procollagen (PIIINP) , type IV collagen (C-IV) , matrix metalloproteinases (MMPs) , tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) , and aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase ratio (AST/ALT) . Imaging diagnostic methods for liver cirrhosis include abdominal ultrasonography (US), computed tomography (CT), and magnetic resonance imaging (MRI) ., Transient elastografi, såsom FibroScan, er en metode udviklet til måling af leverstivhed og diagnose af fibrose og cirrose .

Vores tidligere undersøgelse fandt, at efter cirrose patienter, der modtager splenektomi, der er kortvarige ændringer i flere serum markører for skrumpelever og lever stivhed (FibroScan værdi) , hvilket indikerer, at splenektomi har en kortsigtet effekt på serum fibrose markører og lever stivhed i cirrose patienter. Dette fænomen rejser muligheden for, at splenektomi muligvis kan inducere reversering af cirrose., For at verificere denne hypotese er denne prospektive undersøgelse rettet mod at undersøge den langsigtede virkning af splenektomi på graden af cirrose ved hjælp af serummarkører, billeddannelsesundersøgelser og måling af leverstivhed.

2. Materialer og metoder

2.1. Deltagere

i alt 62 patienter med cirrose og portal hypertension, som gennemgik splenektomi med/uden esophagogastric devascularization i vores hospital fra December 2014 til juli 2017 blev optaget i denne prospektiv undersøgelse., Kriterierne for medtagelse blev (1) alder 20-65 år, (2) klinisk eller patologisk bekræftet cirrose og portal hypertension (herunder viral hepatitis, alkoholisk hepatitis og autoimmun hepatitis), (3) diameter af splenic eller forholdet mellem splenic arterie diameter på at rette hepatisk arterie , og (4) præoperativ evaluering, som viste, stabil vitale tegn, Child-Pugh karakterer A og B patienter kan tåle den abdominal operation under fuld narkose., Eksklusionskriterier er: (1) idiopatisk portal hypertension, (2) Budd-Chiari syndrom, og (3) dårlig compliance, præoperativ evaluering, som viste, at afgørende tegn på ustabilitet, nødt til at bruge vasoaktive lægemidler til at opretholde blodtryk, svær hepatisk encephalopati symptomer og alvorlige koagulationsforstyrrelser dysfunktion. Denne undersøgelse blev godkendt af institutional Revie.board for Beijing You ‘ an Hospital, Capital Medical University. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra hver patient.

2.2., Kirurgisk behandling

Patienter med en historie af øvre gastrointestinal blødning () gennemgik splenektomi kombineret med esophagogastric devascularization, som tidligere beskrevet . For patienter uden en historie med øvre gastrointestinal blødning () blev det efter splenektomi bestemt, om esophagogastrisk devascularisering skulle udføres baseret på det intraoperative portaltryk . Fem patienter modtog ikke esophagogastrisk devascularisering, fordi portaltrykket var blevet reduceret til normalt niveau efter splenektomi., To patienter kombineret med hepatocellulært carcinom gennemgik samtidig delvis hepatektomi. Alle hepatitis B-patienter () modtog antiviral behandling før og efter operationen.

2, 3. Bestemmelse af Serummarkørerne for cirrose

for at evaluere graden af cirrose blev serummarkørerne (HA, LN, PIIINP og C-IV) bestemt., På preoperation, 1 uge, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder postoperation, perifere blodprøver, der var indsamlet, og de niveauer af ovenstående serum markører blev bestemt ved hjælp af de sensibiliserede chemiluminescence immunoassay detection system (JETLIA 96/2; Kina Medicinske Teknologier, Beijing, Kina) på den samme dag.

2.4., Vurdering af Leveren Stivhed ved FibroScan

Lever stivhed måling blev udført ved preoperation, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder, 12 måneder og 24 måneder postoperation ved hjælp af kontinuerlig FibroScan (Echosens, Paris, Frankrig) i henhold til producentens protokol. Kortvarigt blev patienten anbragt i den liggende stilling, og scanningen blev udført i regionen, der omfattede det 7., 8. og 9. interkostale rum mellem de forreste aksillære og mida .illære linjer., Antallet af vellykkede detektioner skal være større end 10, og medianværdien af FibroScan-værdien (udtrykt i kPa) blev registreret som den endelige FibroScan-score. Derudover skal det interkvartile interval / median FibroScan score være mindre end 33%, og detektionssuccesraten skal være større end 60%. Ultralydet blev udført ved hjælp af AI .plorer diagnostisk ultralydssystem (Supersonic Imagine, Frankrig).

2, 5. Evaluering af levervolumen

billeddannelsesundersøgelser blev udført ved præoperation, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder, 12 måneder og 24 måneder efter operation., Levervolumenscanning blev udført ved hjælp af en LightSpeed VCT 64-slice CT scanner (GE. Healthcare, USA). Det billede, der blev opnået ved hjælp af en tre-fase-forbedret scanner (arteriel fase 20-25 s, portal venøs fase 65-70 s, og ligevægt fase 180 s), med en scanning spænder fra kuplen af membranen til den nederste kant af leveren og milten. Et nonionisk kontrastmedium blev injiceret i albuevenen ved hjælp af en højtrykssprøjte. Efter billedoptagelse blev dataene brugt til genopbygning af levervolumen og vurdering ved hjælp af Advantage Workorkstation 4.,3 soft .are (GE Healthcare) i henhold til producentens protokol.

2, 6. Statistisk analyse

kontinuerlige data blev udtrykt som afvigelse (SD) og sammenlignet med studerendes parret-test. Hvis normalitet ikke blev antaget, ville testilco .on sum-of-rank-testen blive brugt til sammenligninger mellem afhængige variabler. Kategoriske data blev angivet med antal og procentdel (%). Envejs gentagen måling ANOVA blev brugt til sammenligninger mellem tidspunkter (fra præoperation til 2 år) og ved hjælp af Fishers LSD-sammenligninger til post hoc-testen., Univariate og multivariate generaliseret estimering ligning (GEE) og lineære regressionsmodeller blev brugt til at undersøge ændringen mellem tidspunkter til resultaterne af markører (HA, LN, PIIINP, C-IV, FibroScan og levervolumen). En førsteordens autoregressiv arbejdskorrelationsmatri.blev vedtaget for de gentagne målingsdata. Patienternes alder, køn og Child-Pugh score blev kontrolleret som kovariater i multivariate modeller. Det signifikante niveau af alle analyser blev sat til en værdi <0,05, to-tailed., Alle analyser blev udført ved hjælp af IBM SPSS version 20 (SPSS Statistics V20, IBM Corporation, Somers, ne.York, USA).

3. Resultater

3.1. Patienternes kliniske egenskaber

i alt 62 kvalificerede patienter (middelår) blev inkluderet i denne undersøgelse, inklusive 34 (54, 84%) mænd og 28 (45, 16%) kvinder. Patienternes demografiske og kliniske egenskaber samt detaljerne i operationen er opsummeret i tabel 1. Hepatitis B-virus (HBV) – infektion (, 75, 81%) var den mest almindelige årsag til cirrose. Andre årsager til cirrose inkluderet hepatitis C virus (HBC) infektion (, 14.,52%), alkoholiske fedtlever (, 16.13%), primær biliær cirrhose (PBC, , 4.84%), primær skleroserende cholangitis (PSC , 1.61%), og autoimmun hepatitis (AIH, , 3.23%). Den gennemsnitlige kirurgiske tid var . Mængden af operativ blødning, transfusion af røde blodlegemer, og plasma var , , og , henholdsvis. Efter splenektomi udviklede 4 patienter postoperativ intraperitoneal blødning, som blev løst ved akut eksplorativ laparotomi for at stoppe blødning () eller konservativ lægemiddelbehandling ()., Et tilfælde havde øvre gastrointestinal blødning 8 dage efter operationen, som blev løst ved lægemiddelbehandling for hæmostase og portalhypertension. En patient med lækage i bugspytkirtlen (grad I) blev behandlet med konservativ behandling. Et tilfælde med abdominal infektion (Staphylococcus epidermidis) blev behandlet med tienam og vancomycin.

3, 2. Ændringen af Serummarkører, FibroScan-Score og levervolumen

median opfølgningstiden var 12 måneder (interval: 1-24 måneder). Fem patienter vendte ikke tilbage til vores hospital for opfølgning på grund af at bo i fjerntliggende områder., Under opfølgningen døde en patient af et utilsigtet fald, og en patient døde af flere autoimmune sygdomme 16 måneder efter operationen. En patient blev diagnosticeret med HCC et år efter operationen og blev trukket tilbage fra undersøgelsen. Efter splenektomi blev patientens portalvenetryk signifikant reduceret (vs. ). Derudover steg blodpladetællingerne markant på alle tidspunkter efter splenektomi (tabel 2, alle ). Derudover blev Child-Pugh score signifikant reduceret ved 1, 3, 6, 12 og 24 måneder efter splenektomi (tabel 2, alle )., For at undersøge, om splenektomi har en effekt på graden af cirrose, blev serummarkørerne for cirrose (HA, LN, PIIINP og C-IV) bestemt. Sammenlignet med de tilsvarende baseline (præoperation) niveauer blev HA signifikant øget ved 1 uge og 1 måned efter operation (Figur 1(a), begge ). Imidlertid blev der ikke fundet nogen betydning i LN(Figur 1 (b), alle ). PIINP var faldet betydeligt fra 1 måned til 12 måneder postoperation (Figur 1, litra c), alle ), og C-IV, der blev væsentligt reduceret fra 1 uge til 12 måneder postoperation (Figur 1, litra d), alle ).,

i mellemtiden viste elastografiundersøgelse, at FibroScan-scoren var signifikant reduceret fra 1 måned til 24 måneder efter operation sammenlignet med basisniveauet (alle , Figur 2(a)). CT-scanning viste, at levervolumenet kun var signifikant forøget ved 6 måneder efter operation (, figur 2(b)).

3.3. Multivariabel Lineær Regression Resultater med GEE Modeller

for yderligere At bekræfte ændringen tendenser i serum og billedbehandling markører, multivariabel lineær regression med GEE modeller justeret for patienternes køn, alder, og Child-Pugh score blev udført., Som vist i Tabel 3, i forhold til deres tilsvarende reference time point (preoperation), HA var signifikant forhøjet på 1 uge og 1 måned (begge ), mens PIINP og C-IV, blev signifikant reduceret fra 1 måned til 12 måneder (alle ). Der blev dog ikke fundet nogen betydning i LN (all ).

Som vist i Tabel 4, FibroScan score var signifikant nedsat fra 1 måned til 24 måneder postoperation sammenlignet med baseline (alle ), og de lever volumen var kun steg betydeligt på 24 måneder postoperation ().

4., Diskussion

selvom tidligere undersøgelser har vist, at medicinbehandlinger kan resultere i reversering af cirrose, er undersøgelser af effekten af splenektomi på graden af cirrose imidlertid begrænsede . I denne undersøgelse undersøgte vi effekten af splenektomi på reversering af cirrose. Resultaterne viste, at sammenlignet med basisniveauet steg ha-niveauerne signifikant efter 1 uge og 1 måned efter operation, hvorimod niveauerne af PIIINP og C-IV faldt markant fra 1 måned til 12 måneder efter operation., Derudover reduceres FibroScan-scoren markant fra 1 måned til 24 måneder efter operation. CT-scanning viste, at levervolumenet steg markant efter 6 måneder efter operation. Endvidere blev ændringstrendene for disse serummarkører og FibroScan-score yderligere bekræftet ved multivariat lineær regression. Tilsammen antydede disse observationer, at splenektomi kan resultere i reversering af cirrose.,

Vores tidligere undersøgelse viste, at den optimale cutoffs for unormal splenic arterie indre diameter og S/P-forhold i skrumpelever-induceret portal hypertension er >5.19 mm og >1.40, henholdsvis, som kan være en markør for splanchnic hæmodynamiske forstyrrelser . Derfor blev kun patienter med en miltarterie intern og S/P inkluderet i denne undersøgelse. Leverfibrose er en konsekvens af uorganisering af ekstracellulære Matri components (ECM) komponenter, som forårsager tab af normal levercellefunktion ., I fibrotisk lever øges ECM-metabolitterne markant, så serumniveauerne af ECM-komponenter, såsom HA, LN, PIIINP og C-IV, kan bruges som markører for stadiet og progressionen af cirrose . For eksempel, HA afspejler leveren fibrogenese og leverskade, mens PIIINP og C-IV indikerer metabolismen af collagener . Det forhøjede serum HA-niveau hos cirrhosis-patienten skyldes det faktum, at lever sinusformede endotelceller reducerer optagelsen af HA ., Det har vist sig, at efter delvis hepatektomi syntetiserede leverstellatceller store mængder HA under leverregenerering , hvilket antyder, at leverregenerering er forbundet med forhøjet HA-niveau. I denne undersøgelse blev serum HA-niveauet signifikant forhøjet ved 1 uge og 1 måned efter operation. Vores tidligere undersøgelse viste, at serum HA-niveau ikke ændrer umiddelbart efter operation, men stiger signifikant efter 2 dage og 1 uge efter operation., I mellemtiden, selvom serum HA-niveauerne var lidt højere ved 3, 6 og 12 måneder efter operationen end ved præoperation, nåede forskellene ikke betydning. Disse observationer antydede, at tilbageførsel af cirrose kan startes tidligt 2 dage efter splenektomi. Imidlertid er yderligere beviser nødvendige for at støtte dette forslag.

Kollagener syntetiseres af hepatiske stellatceller som precursormolekyler efterfulgt af spaltning i både N – og C-terminale ender af proteinaser, og det modne kollagen integreres derefter i ECM., Derfor kan både procollagen og propeptidet afspejle syntesen af ECM . PIIINP er en godt undersøgt markør for leverfibrose . Det har vist sig, at PIIINP har en høj følsomhed og specificitet til at detektere cirrose . C-IV spiller vigtige roller i patogenesen af fibrose sygdom, og serumniveauerne af C-IV kan bruges til at forudsige tilstanden af leverfibrose . I denne undersøgelse blev serumniveauet af PIINP signifikant reduceret fra 1 måned til 12 måneder efter splenektomi, og C-IV-niveauet blev signifikant reduceret fra 1 uge til 12 måneder efter operation.,

FibroScan (transient elastography) er en metode til vurdering af leverfibrose ved måling af leverstivhed ved en monodimensional ultralyd . En meta-analyse af Shaheen et al. har rapporteret en fremragende diagnostiske nøjagtighed af FibroScan for HCV-relateret cirrose med et areal under kurven for den receiver operating characteristic (AUROC) af 0.95 . Desuden kan FibroScan give bedre diagnostisk ydeevne til forudsigelse af leverfibrose end serummarkører ., I den aktuelle undersøgelse var de præoperative FibroScan-værdier for alle patienter større end 21 kPa, hvilket antydede alvorlig cirrose. Efter splenektomi udviste FibroScan-værdierne en kontinuerlig faldstrend, og alle de postoperative FibroScan-værdier var signifikant lavere end de præoperative. Ved 24 måneder efter operationen kunne FibroScan-værdierne reduceres til 10 kPa. Samlet, vores serummarkører og måling af leverstivhed antydede, at efter splenektomi, tilbageførsel af cirrose kan startes tidligt efter 1 uge og kan vare i mindst 2 år., Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse, der rapporterer den langsigtede effekt af splenektomi på reversering af cirrose. Det er dog værd at yderligere belyse den mekanisme, der ligger til grund for splenektomi-induceret reversering af cirrose. Det skal påpeges, at den reducerede portalhypertension efter splenektomi også kan reducere leverstivheden.akkumulerende bevis har antydet, at der er en betydelig volumenreduktion i cirrhotiske lever sammenlignet med normale lever ., Derudover fører langvarig oral nucleos(t)ide-Analog terapi hos patienter med HBV-relateret leverkompenseret og dekompenseret cirrose til en signifikant stigning i levervolumen . I denne undersøgelse fandt vi, at selv om levervolumenet blev forøget på alle tidspunkter efter splenektomi, når kun forskellen 6 måneder efter operationen statistisk betydning, hvilket kan tilskrives den lille prøvestørrelse af denne undersøgelse. En undersøgelse med en stor stikprøvestørrelse bør udføres for yderligere at validere dette problem.,

leverfibrose forårsager ofte portalhypertension , hvilket igen fører til hypersplenisme . Portal hypertension-induceret hypersplenisme forårsager trombocytopeni . Splenektomi kan effektivt reducere portaltryk og korrigere hypersplenisme og forbedre hypersplenisme-induceret trombocytopeni . I denne undersøgelse blev patienternes portalvenetryk signifikant reduceret efter splenektomi. Derudover steg blodpladetællingerne markant på alle tidspunkter efter splenektomi., Da progressionen af fibrose er parallel med stigningen i portaltryk , er det værd at undersøge, om reduktion i portaltrykket efter splenektomi bidrager til reversering af cirrose.

ud over splenektomi er flere ikke-kirurgiske metoder blevet anvendt til behandling af hypersplenisme. Mikrobølgeablation kan forbedre hypersplenisme hos cirrhosepatienter, men flere ablationer er påkrævet med gennemsnitlige ablationstider af , og den terapeutiske virkning er ikke så god som splenektomi ., Selvom højintensitetsfokuseret ultralyd forbedrede hypersplenisme, vendte både hvide blodlegemer (whitebcs) og blodpladetællinger ikke tilbage til normale niveauer . Undersøgelser har vist, at hos børn med kronisk leversygdom med hypersplenisme og cirrose hos voksne , efter propranololbehandling i 1-4 uger, øges blodpladetællingerne betydeligt. Opfølgningsvarigheden af disse to undersøgelser er imidlertid begge korte, og deres langsigtede effekt er usikker. Selvom miltarterieembolisering kan forbedre plateletbcs og blodplade hos patienter med hypersplenisme, kan det forårsage alvorlige komplikationer ., Forekomsten af postemboliseringssyndromet er høj til 77, 8-100% . Forekomsten af morbiditet og komplikationer efter miltembolisering var højere end for splenektomi, og den 1-årige effektive hastighed var kun 16% . Strålebehandling for hypersplenisme kan kun øge blodpladetællingerne, men ikke øge plateletbc ‘er og røde blodlegemer (RBC’ er) . I modsætning hertil, i en undersøgelse af de 226 patienter med splenektomi og fulgt op på for 3-96 måneder (), splenektomi effektivt øget WBCs, blodplade tæller, og røde blodlegemer , hvilket indikerer, at splenektomi forbedrer milt funktion med langsigtede effekt.,

flere begrænsninger af den aktuelle undersøgelse skal påpeges. For det første vedtog vi kun ikke-invasive metoder til at vurdere graden af cirrose. Forbedringen i markører for fibrose og leverstivhed kan tilskrives den reducerede portalhypertension efter splenektomi, og tilbageførsel af cirrose bør understøttes yderligere af patologisk bevis. Ikke desto mindre kan den patologiske undersøgelse ikke gentagne gange udføres på kort tid på grund af dens invasivitet og komplikationer., Derfor valgte vi at vedtage serummarkører og leverstivhedsmåling til vurdering af graden af cirrose i dette forsøg. Derudover var prøvestørrelsen af denne undersøgelse relativt lille, og to patienter, der havde gennemgået hepatektomi, kan forårsage heterogenitet hos den indskrevne befolkning. Endvidere skal mekanismen for splenektomi-induceret reversering af cirrose undersøges. Alle disse begrænsninger bør behandles i den følgende undersøgelse.

5., Konklusioner

sammenfattende giver vores fund bevis for serummarkører og måling af leverstivhed, hvilket antyder, at splenektomi kan inducere langvarig vending af cirrose. Yderligere undersøgelse af mekanismen er nødvendig.

datatilgængelighed

de data, der bruges til at understøtte resultaterne af denne undersøgelse, er inkluderet i artiklen.,

Etisk Godkendelse

Alle procedurer udføres i undersøgelser, der involverer menneskelige deltagere var i overensstemmelse med de etiske standarder, af den institutionelle og/eller nationale forsknings-udvalg og med 1964 Helsinki-erklæringen og dens senere tilføjelser eller tilsvarende etiske standarder.

interessekonflikter

forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikt.

anerkendelser

denne undersøgelse blev støttet af Beijing Municipal Science& Technology Commission (.151100004015064).