abstrakt
fysisk træning fremskynder mobiliseringen af frie fedtsyrer fra hvide adipocytter for at tilvejebringe brændstof til energi. Dette sker i flere væv og hjælper med at regulere en helkropstilstand af stofskifte. Under disse betingelser er hydrolysen af triacylglycerol (tg), der findes i hvide adipocytter, kendt for at blive forstærket via aktiveringen af disse lipolytiske begivenheder, der benævnes den “lipolytiske kaskade.,”Faktisk har bevis vist, at de lipolytiske reaktioner i hvide adipocytter opreguleres ved kontinuerlig træningstræning (et) gennem de adaptive ændringer i molekyler, der udgør den lipolytiske kaskade. I løbet af de sidste par årtier er mange lipolyserelaterede molekyler blevet identificeret. Det bemærkes, at opdagelsen af en ny lipase, kendt som adipose triglycerid lipase, har omdefineret de eksisterende begreber for den hormonfølsomme lipase-afhængige hydrolyse af TG i hvide adipocytter., Denne gennemgang skitserer ændringerne i de lipolytiske molekyler af hvide adipocytter, der er resultatet af ET, som inkluderer molekylær regulering af TG-lipaser gennem den lipolytiske kaskade.
1. Introduktion
fedme, som er resultatet af energiindtaget, der overstiger energiforbruget, er et stort globalt sundhedsproblem ikke kun i udviklede nationer (vestlige verden), men i lav – og mellemindkomstlande (mindre udviklede lande) ., Hvide adipocytter er i stand til at lagre overskydende energi som triacylglycerol (TG), og de spiller en nøglerolle i energimetabolisme ved at tilvejebringe frie fedtsyrer (FFA) og glycerol gennem hydrolysen af TG. Induktionen af lipolyse såvel som inhiberingen af TG-syntese i hvide adipocytter er blevet betragtet som et mål for terapi til forebyggelse og forbedring af fedme og dets relaterede lidelser., Derfor ville afklaring af mekanismerne bag den fysiske træningsinducerede ændring af lipolytiske molekyler i hvide adipocytter være nyttig til at etablere en ny metode til træningsterapi såvel som til at forstå de biologiske betydninger af de lipolytiske begivenheder selv.
denne afklaring af lipolyse har vist, hvordan ektopisk lipidakkumulering i skeletmuskulatur og lever er tæt forbundet med insulinresistenssyndrom og diabetes ., Især flux af muskel-fedtsyrer er kendt for at spille en central rolle i udviklingen af abnormiteter af muskel-og hel-krops energi metabolisme , der viser, at en stigning i forbruget af intramuskulær lipider via mitokondrie-β-oxidation ville være gavnligt for forebyggelse af fedme-relaterede lidelser. Faktisk har et i tidligere undersøgelser vist sig at øge den metaboliske udnyttelse af lipider hos både sunde og overvægtige mennesker og reducere lipidlagring i leveren ., Hertil kommer, at det ser ud til, at ET-induceret tab af den absolutte indhold af lipid i hvid adipocytter i sig selv har en positiv effekt på at reducere niveauet af omfordeling af lipider i andre væv gennem en dæmpning af syntetisk underlag indhold, der er, FFA-og glycerol. Således ville et være et yderst effektivt redskab til at reducere ektopisk fedtakkumulering og/eller øge hydrolysen af TG i hvide adipocytter selv.,
de molekylære mekanismer, der ligger til grund for lipolyse i hvide adipocytter, vides hovedsageligt at blive reguleret ved hierarkisk aktivering af den lipolytiske kaskade, som modificeres gennem både et α – Og β-AR-cAMP-produktionssystem, hvorved der distalt udøves en overgang til den hydrolytiske virkning af lipaser. Stimuleringen af disse to ARs inducerer modsatte virkninger: a-antilipolytisk og β-lipolytisk (detaljer er beskrevet i næste afsnit)., Det bemærkes, at fuldstændig aktivering af lipolyse i hvide adipocytter kun opnås, når catecholaminer var i nærvær af an-AR-antagonist hos mennesker, selv om der ikke er observeret ændringer hos gnavere . Denne antilipolytiske komponent, der modvirker den β-AR-medierede lipolyse, har været kendt som “/β-adrenerge balance” . På den anden side har Arner og kolleger vist, at-ars modulerer lipolyse i hvile, mens β-ars modulerer lipolyse under fysisk træning, selvom /β-adrenerg balance findes i humane hvide adipocytter., Hertil kommer, at det er blevet påvist, at antallet af ARs i jerboa, dormouse, og rotte er lavere end i mennesker , hvilket tyder på, at katekolaminer-induceret lipolyse i gnavere, som har et lavt antal -ARs, er reguleret gennem ændringer i β-lipolytic funktion. Derfor ville eksperimenterne ved hjælp af jerboa, dormouse og rotte være nyttige til belysning af fysisk træningsinducerede molekylære ændringer i lipolytiske molekyler i humane hvide adipocytter, fordi-ars modulerer lipolytisk respons under fysisk træning hos mennesker ., Det er blevet bredt accepteret, at et Letter hormonstimuleret lipolyse i hvide adipocytter hos pattedyr . Men virkningerne af ET på både det molekylære adfærd og udtryk niveauer af lipolytiske molekyler i hvid adipocytter fortsat at være manglende brikker i puslespillet, selv om de seneste beviser, der har identificeret både nye lipase og lipolytiske cofaktorer: fedt triglycerid lipase (ATGL) , PAT familie proteiner , sammenlignende gen-identifikation-58 (CGI-58) , og lipotransin .,
formålet med denne gennemgang er at marskalere det faktum, at træningstræning (ET) inducerede ændringer i de lipolytiske molekyler via β-AR, ofte udtrykt i hvide adipocytter af mennesker og gnavere. De introducerede resultater af denne gennemgang blandes med dem, der opnås fra mennesker og forsøgsdyr. Imidlertid, overvejelsen af dette synspunkt ser ud til at muliggøre en uddybning af forståelsen af lipolytiske begivenheder i hvide fedtceller af ET, fordi et-inducerede adaptive ændringer af lipolytiske molekyler i hvide adipocytter er en universel mekanisme hos pattedyrarter., Sammen skitseres først den aktuelt kendte mekanisme(er) for den lipolytiske kaskade og den molekylære opførsel af lipaser og cofaktorer. Derefter fokuseres opmærksomheden på de et-inducerede adaptive ændringer af lipolytiske molekyler, som hovedsageligt blev opnået fra vores undersøgelser af hvide adipocytter.
2. Grundlæggende struktur af den lipolytiske kaskade i hvide adipocytter
lipolyse i hvide adipocytter reguleres af et multifacetteret fænomen, der primært er underlagt forskellige temporale kontroller, såsom hormonel stimulering via catecholaminer., Den hormonelle aktivering af lipolyse i adipocytter medieres via en traditionel cAMP-afhængig signaltransduktionsproces (Figur 1(a)). Stimuleringen af G-proteinkoblede receptorer( GPCR’ er), det vil sige -, – og-adrenerge receptorer (β-ARs), inducerer en konformationsændring i Ga-underenheden af det heterotrimeriske g-protein (Gayy), der fører til BNP-frigivelse og GTP-binding. Aktiveret Gas fører til aktivering af adenylylcyklase (AC) og til produktion af cAMP., Men, stimulering af GPCRs, der er, -adrenerge receptor , adenosin-receptor , og prostaglandin E2-receptoren , som stimulerer Gai, medfører inaktivering af AC og reducerer produktionen af cAMP, hvilket resulterer i en dæmpning af den lipolytiske svar. Derudover dæmper insulin den intracellulære cAMP-produktion gennem stigninger i phosphodiesterase-3B (PDE-3B) – aktivitet, hvilket ændrer cAMP til AMP via aktiveringen af proteinkinase B/AKT (Figur 1(b))., En øget intracellulært cAMP niveau phosphorylates og aktiverer cAMP-afhængig protein kinase A (PKA) og efterfølgende phosphorylates hormon-følsomme lipase (HSL); det er velkendt, at fosforylering af HSL på Ser563, Ser659, og Ser660, ved at cAMP-afhængig protein kinase (PKA), øger sin enzymatiske aktivitet, og at ekstracellulær-reguleret kinase (ERK) inducerer fosforylering af HSL på Ser600 i 3T3-L1 adipocytter , men der er ingen studier, der understøtter dette resultat i den primære pattedyr hvid adipocytter., Phosphoryleret HSL aktiverer hydrolysen af TG i adipocytter gennem translokationen af HSL fra cytoplasmaet til overfladen af lipiddråber . På den anden side er der rapporteret en hæmmende virkning af insulin på HSL-aktivitet , og AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK) dæmper HSL-aktivitet gennem en stigning i dens phosphorylering ved Ser565 .,
(a)
(b)
(a)
(b)
i 2004 offentliggjorde tre grupper uafhængigt opdagelsen af et en .ym, der kunne hydrolysere TG og navngive det adipose triglycerid lipase (atgl). I modsætning til HSL har ATGL ingen specificitet for hydrolysen af MG, kolesterolestere eller retinylestere., ATGL har dog et substrat specificitet for TG, der er 10 gange højere end for DG , hvilket indikerer, at det selektivt fungerer som det første skridt i TG hydrolyse, og at dens hydrolytisk funktion er ikke begrænset til katabolisme af lipid dråber i fedtvæv. Desuden er to fosforyleringssteder af Atgl ved Ser404 og Ser428 blevet identificeret i C-terminalregionen hos mennesker . I modsætning til HSL forbliver de funktionelle roller af en .ymphosphorylering, da det involverer proteinkinaser, imidlertid ukendt., Sammen, både HSL og ATGL handle hierarkisk til at regulere TG hydrolyse: ATGL indleder lipolyse ved at fjerne den første FA fra TG til gengæld producere DG; HSL genererer en yderligere FA fra DG og MG til at producere glycerol (Figur 2). I disse tilfælde spiller phosphorylering af lipaser en central rolle i reguleringen af en .ymaktivitet og er tæt forbundet med katabolismen af adipocytter.
3. Regulering af Lipolyse via en Koordineret Indsats af Lipases og Cofaktorer
opdagelsen af perilipin 1 tilvejebragt bevis for cofaktorer, der findes i cytoplasma og på lipid dråbe overflade ., Perilipin 1 er stiftende medlem af perilipin, adipophilin, og TIP47 familie (i det følgende kaldet PAT/perilipin familie protein) af lipid droplet-belagt proteiner og er for det meste udtrykt i hvidt fedtvæv, hvor det frakker lipid dråber, og i steroidogenic væv . Perilipin 1 har så mange som seks phosphorylering steder (Ser81, Ser222, Ser276, Ser433, Ser492, og Ser517) i adipocytter af PKA ., Flere undersøgelser har rapporteret, at perilipin 1 er multifunktionelle og er i stand til at reducere basal lipolyse via kombinere HSL med lipid dråber til at danne en barriere og fremmer lipolyse bevægelse af perilipin 1 væk fra fedt dråber gennem lipase-afhængige og uafhængige mekanismer . Desuden CGI-58, også kendt som α/β hydrolase domæne-indeholdende protein 5 (ABHD5), blev fundet til at øge TG hydrolase aktivitet af ATGL på grund af en direkte interaktion med ATGL proteiner ., CGI-58 har også evnen til at være forbundet med perilipin 1 , der viser, at lokaliseringer af både perilipin 1 og CGI-58 er centralt involveret i organisation og regulering af lipolytiske effektor interaktioner i både basal og hormon-stimuleret stater. Det konceptuelle konsensusskema er beskrevet nedenfor (figur 3). Under basale betingelser lokaliseres CGI-58 på lipiddråbeoverfladerne med perilipin 1, skønt ATGL overvejende findes inden for cytoplasmaet , hvilket resulterer i en dæmpning af interaktionen mellem atgl og CGI-58 ., HSL er også placeret helt i cytoplasmaet, hvor det ikke er phosphoryleret og fjernet fra lipiddråber, hvorved hydrolyseaktiviteten af TG reduceres i adipocytter . I modsætning, hormonelle aktivering af β-ARs-PKA provokerer foreningen af CGI-58 med ATGL i fragmenterede lipid dråber efter den hurtige, inden for få minutter, dissociation af PKA-fosforylerede perilipin 1 på Ser517 og CGI-58 ., I løbet af denne tid, PKA fremmer både fosforylering og translokation af fosforylerede HSL på Ser659 og Ser660 fra cytoplasmaet til lipid dråber , og, igen, perilipin 1 fungerer som et stillads protein til at binde HSL med lipid dråber , som resulterer i en form for tilskyndelse af den maksimale lipolytic svar. Således ville serielle modifikationshændelser af lipolytiske molekyler, der understøtter lokalisering af lipaser, spille en kritisk rolle i den adaptive ændring af det lipolytiske respons i hvide adipocytter ved fysisk træning.,
(a) Basal and inactivated conditions
(b) Hormone-activated conditions
(a) Basal and inactivated conditions
(b) Hormone-activated conditions
4. Effekten af ET på Antallet af β-ARs, Som Er det Første Skridt i Mobiliseringen af den Lipolytiske Cascade
Som nævnt i ovenstående afsnit, stimulation af β-ARs-AC system i hvid adipocytter resulterer i en ændring i intracellulær cAMP produktion og i den efterfølgende aktivering af PKA., Således forventes en stigning i antallet af β-ar ‘ er, der udtrykkes på celleoverfladerne, at spille en nøglerolle i opreguleringen af lipolyse, der er forårsaget af et. I ET er der imidlertid en lille mængde beviser , der indikerer ingen ændring i antallet af β-ar ‘ er, som måles ved hydrofobe ligander sammenlignet med de primære adipocytter af stillesiddende kontrolrotter., Desuden undersøgelse ved hjælp af hydrofile ligander har vist, at niveauet af β-ARs på celle overflader er faldet betydeligt på grund af ET i en rotte , der angiver, at niveauet af β-ARs ved ET, i det mindste i en del, kan være internaliseret i cytoplasmaet snarere end at være øget på cellens overflade. Derudover har det hos rotter vist sig, at forbedring af coupling-ARs-AC-kobling observeres i hvide adipocytter fra et ., Disse resultater viser, at en et-induceret stigning i lipolyse er ikke afhængig af antallet af β-ARs men snarere en forbedring af foreningen effektiviteten af både β-ARs og GS proteiner. Således kan en et-induceret forøgelse af lipolyse være medieret af en adaptiv ændring i post β-ARs.
under ET kan gentagen eksponering af høje niveauer af plasmakatekolaminer under anfald af daglig træning sandsynligvis udløse nedregulering og ændre lokaliseringen af β-ar ‘ er i cytoplasmaet i hvide adipocytter., Nogle meget elegante undersøgelser foretaget af Shenoy og medarbejdere har vist, at ARs have en funktionel omsætning cyklus fra det cellulære overflade til cytosol via ubiquitination i en katekolamin dosisafhængig måde. Bemærk, at den adaptive ændring af adipocytter som reaktion på ET ser ud til at være resultatet af den integrerende virkning af anfald af akut træning. Derfor vil en forståelse af de akutte øvelsesinducerede hændelser i-AR understøtte afklaring af adaptiv moderering af β-ARs af et., I primære epididymale adipocytter hos rotter viste vores resultater opnået fra akut træning, at lokalisering af-ARs på celleoverfladen blev opreguleret mindst 3 timer efter træning med reduceret interaktion mellem β-arrestin 2 og-AR, hvorimod det vendte tilbage til stillesiddende kontrolniveauer 24 timer efter træning (figur 4). Tab af kombinationen af β-arrestin 2 og-AR resulterede i en reduktion i-AR UBI .uitination, hvilket derved svækkede internaliseringen af-ARs i cytoplasmaet. Internaliserede-ARs var imidlertid i stand til hurtig genanvendelse på celleoverfladen ., Sammen omsætning -ARs, der blev fremkaldt ved hver eneste kamp for motion kan have været resultatet af den reducerede niveauer af -ARs på den celle, overflader med ET, fordi, i dette tilfælde, var der ingen ændringer i den samlede mængde af β-AR (Figur 4).
5. Adaptive Ændringer i G-Proteiner, ved Sædvanlige Motion
Det er kendt, at både Gs protein α-subunit (Gsa) og Gi-protein-α-subunit (Gia), der er isoleret fra β – og γ-enheder ved stimulation af α – og β-ARs, spiller en afgørende rolle i den synergistiske virkning af AC i hvid adipocytter., ET fremkaldte angiveligt en signifikant stigning i AC-aktivitet af rottehvide adipocytter ledsaget af et fald i niveauerne af Gia-protein , men forårsagede ingen ændring i niveauerne af Gsa-proteiner i rottehvide adipocytter . Desuden reducerede et signifikant niveauerne af Gia2-protein, som overvejende hæmmer AC-aktivitet, i rotte hvide adipocytter og i rottepancreatiske øer . Disse resultater indikerer, at et positivt regulerer signaltransduktionssystemerne gennem inhiberingen af Gia-funktionen i fedtceller, hvilket fører til aktivering af AC., Imidlertid er mekanismen(e), hvormed et inducerer nedregulering af Gia2-protein, ukendt. I vores tidligere undersøgelse, akut motion transient downregulated niveauer af Gia2 proteiner mindst 3 timer efter træning via ubiquitin-proteasomal nedbrydning maskiner i rat hvide adipocytter (Figur 5), hvilket tyder på muligheden for, at nedregulering af Gia2 protein ved ET kan også være forbundet med akutte anstrengelsesudløst proteolyse handling, fordi ET er ofte defineret ved en gentagelse af anfald af akut motion., Det er faktisk kendt, at fremme af UBI .uitin-proteasomsystemet er afhængigt af intracellulær ATP, som produceres i flere celler under træning . Desuden er niveauerne af MuRF-1, en muskelspecifik E3-ligase, angiveligt reduceret af et hos patienter med kronisk hjertesvigt. I et kan den iøjnefaldende virkning af træning på cellulær energiproduktion og selektive transkriptionssystemer således være en af triggerne til nedregulering af Gia2-proteiner i hvide adipocytter (figur 5). En sådan konklusion kræver imidlertid yderligere undersøgelse.,
6., Manipulation af lipolytiske molekyler ved fysisk træning for at levere energi
en forståelse af de reguleringsmekanismer, der ligger til grund for basal og hormonstimuleret lipolyse i adipocytter, har udviklet sig i de senere år. Imidlertid vides der lidt om virkningen af ET på den molekylære opførsel af lipolytiske proteiner, det vil sige perilipin 1 og CGI-58, i hvide adipocytter., Hos rotte har ET-undersøgelser ikke vist nogen ændring i intracellulær cAMP-akkumulering i hvide adipocytter sammenlignet med en stillesiddende kontrol , hvilket antyder muligheden for, at den molekylære opførsel af lipolytiske proteiner, der forekommer i cellen, spiller en nøglerolle i den HE-inducerede forbedring af det lipolytiske respons., Ja, vores tidligere undersøgelse viste, at hvid adipocytter indhentet fra ET rat øge niveauet af katalytiske enheder af PKA proteiner og PKA-forankring protein 150 (AKAP150), som fremmer binding af PKA og dets substrat, med aktivering af både PKA og HSL i lipid dråbe brøkdel af fedtcellerne homogeniseret . Disse resultater ville forklare de fænomener, hvorved den et-inducerede forankring af AKAP150 til PKA forbedrer størrelsen af cAMP-signalering i hvide adipocytter, selvom akkumuleringer af intracellulær cAMP ikke øges som et resultat af et., I rat, niveauer af HSL i adipocytter efter sigende er upregulated af ET på trods af fedme eller normale omstændigheder i en individuel , hvilket tyder på, at AKAP150-medieret øge virkningen af PKA nemt at provokerer samspillet mellem PKA med HSL, og dermed aktivere fosforylering af HSL i cytoplasmatisk rum. I rottehvide adipocytter ledsages phosphoryleringen af HSL ved akut træning imidlertid af en stigning i intracellulær cAMP-produktion . Således kan den funktionelle ændring i AKAP150 spille en kritisk rolle i den adaptive forøgelse af lipolytiske reaktioner af et i hvide adipocytter.,
Alsted og kolleger var de første til at rapportere , at niveauer af atgl-protein øges signifikant i human skeletmuskulatur af ET, selvom fedtvæv bruges til at identificere atgl . Det er bemærkelsesværdigt, at sletning af ATGL i mus svækker motion ydeevne, og at ATGL knockout mus viser ingen stigning i cirkulerende FFA niveauer under træningen , hvilket tyder på, at en molekylære ændring i ATGL, samt HSL, spiller en rolle i at levere FFA fra hvid adipocytter under fysisk motion som brændstof for stofskiftet., Hidtil er der dog lidt kendt om virkningen af ET på de molekylære ændringer af atgl i hvide adipocytter. For nylig, på rotter, at vi har vist, at mRNA protein niveauer af ATGL, og HSL proteiner, der alle er upregulated af ET-og at DNA-bindende aktiviteter af peroxisome spredning-aktiveret receptor-γ 2 (PPAR-γ2) er tæt forbundet med den ET-induceret opregulering af ATGL . Under disse betingelser blev bindingen af CGI-58 til atgl signifikant forøget på lipiddråberne med dissociationer af CGI-58 og perilipin 1., Disse resultater indikerer, at den et-inducerede acceleration af lipolytiske responser i det mindste delvist medieres af hyperfunktionen af nyligt syntetiseret protein via den transkriptionelle aktivering af atgl. I mellemtiden er der ingen beviser for, om PKA-medieret fosforylering af ATGL er involveret i hydrolyse af TRIGLYCERID af ET, selv om mindst én tidligere undersøgelse har vist, at den øgede fosforylering af ATGL på Ser406, en PKA-medieret phosphorylering site, både faste og moderat enkelt anfald af motion er forbundet med en forhøjet sats på lipolyse i mus ., I vores pilotundersøgelse viste et højere niveauer af phosphoryleret atgl sammenlignet med den stillesiddende kontrol i rottepididymale hvide adipocytter (upublicerede data). Disse resultater tyder på muligheden for, at ET kan forårsage en phosphorylering-provokeret konformationelle ændringer i protein-strukturer af ATGL, hvilket kan resultere i en hypercombination af CGI-58 på lipid dråber , og derved øge den lipolytiske svar i rat hvide fedtceller., Konklusionen er, at flere resultater har vist, at lokalisering og/eller fosforylering af lipolytiske molekyler, som perilipin 1, CGI-58, HSL, og ATGL, har en central funktion i ET-induceret adaptive ændring af lipolysen i hvide fedtceller, og at AKAP150-medieret aktivering af PKA spiller også en central rolle i denne mekanisme (Figur 6).
7., Konklusion
det er veldokumenteret, at udøvelse af moderat intensitet fremskynder de lipolytiske reaktioner i humane hvide adipocytter . I denne gennemgang viste undersøgelser, der viste både et og akut udøvelse af lys til moderat intensitet, at moderat intensitet af ET klart fremkalder en forbedring af lipolyse i hvide adipocytter med en orkestral ændring i lipolytiske molekyler på en positiv måde. Der vides dog lidt om den høje intensitet træningsinducerede opførsel af lipolytiske molekyler i hvide adipocytter indtil videre. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at afklare dette punkt.,
en afklaring af HE-inducerede molekylære ændringer i en lipolytisk kaskade ville ikke kun gælde for forebyggelse af fedme, men også for afklaring af en metode til fremskridt i træningseffektivitet. I hvide adipocytter findes der imidlertid ikke fuldstændigt bevis for at forklare mekanismen / mekanismerne bag de HE-inducerede adaptive ændringer i lipolyse., Der er navnlig ikke nogen ny indsigt i de ændringer i G-protein-koblede receptorer, eller i familien af G-proteiner og relaterede ændring begivenheder som følge af, at HAN, selv om et par resultater, der er opnået i vores undersøgelser har vist, at ubiquitin-proteasome system spiller en rolle i akut motion-medieret forstærkning af den lipolytiske cascade via udtryk niveauer af både AR og Gia2 proteiner., Det er imidlertid bemærkelsesværdigt, at mere end 200 gener , der regulerer lipiddråbemorfologi, er blevet identificeret i Drosophila, hvilket antyder, at nye molekyler, som er ukendte hos pattedyrarter, ville være relateret til reguleringen af lipolytiske begivenheder i hvide adipocytter med eller uden træning., I den nærmeste fremtid, søge efter nye molekyler med henblik på at forklare deres funktioner i en øvelse-specifikke måde vil kaste nyt lys på beregninger af en meget effektiv lipolytic system af motion og vil øge den biologiske forståelse af hvide fedtceller, som et “køretøj” til opbevaring og levering af energi.,r>
interessekonflikt
forfatterne har erklæret, at der ikke er nogen interessekonflikt.
anerkendelse
dette arbejde blev delvis støttet af tilskud til videnskabelig forskning fra det japanske ministerium for Uddannelse, Kultur, Sport, Videnskab og teknologi.