Spencers første store skuespillerrolle spillede Rebecca “Becca” Tyree på ABC sæbeopera alle mine børn fra 3.juni 1999 til 10. April 2001. Hun medvirkede senere i Lifetime Television original series Angela ‘ s Eyes, som blev annulleret den 1.December 2006. I de følgende år, hun begyndte at spille gæst roller på flere tv-serier, herunder CSI: Crime Scene Investigation, hvordan jeg mødte din mor, privat praksis og Slot.,Spencer spillede rollen som en bloggingentusiast i T .i. – reklamer og portrætterede Miss Farrell, en kærlighedsinteresse fra Don Draper, på AMCs Mad Men i 2009. I begyndelsen af 2011 landede hun hovedrollen på ABC-dramapiloten Grace af Krista Vernoff. Spencer havde tidligere spillet titelfiguren i en anden Krista Vernoff dramapilot, der introducerede Lennie Rose, i 2005. Spencer optrådte i en tilbagevendende rolle som Dr .. , Erin Jameson på TNT-serien Hawthorne i 2010, og siden 2011 har haft en tilbagevendende rolle som Dana “Scottie” Scott, Gabriel Macht ‘ s karakter gamle rival, på USA, retlige Netværk drama Passer.
Spencer på 73. Årlige Peabody Awards
Spencer har optrådt i flere film, bl.a. I Min Søvn (2010), Cowboys & Udlændinge (2011), Dette Betyder War (2012), og Chasing Mavericks (2012), og hun spillede hovedrollen i The Haunting in Connecticut 2: Ghosts of Georgia (2013)., Hun optrådte i fantasy eventyr film O.Den Store og magtfulde, instrueret af Sam Raimi, i 2013.fra 2013-2017 medvirkede Spencer som Amantha Holden i Sundance Channel original dramaserie Rectify. Hun blev nomineret til Critics’ Choice Television a .ard for Bedste kvindelige birolle i en dramaserie og satellit a .ard for Bedste Skuespillerinde – tv-serie Drama for hendes præstation i serien.,Spencer spillede hovedrollen i indiedramaet A Beautiful no., skrevet af Daniela Amavia, om en lidenskabelig danser, der finder sig selv i betragtning af en ekstrem handling, når hun når et korsvej i sit liv. Hun blev nomineret til en Madrid International Film Festival a .ard for Bedste Skuespillerinde for sin præstation i film. I 2014, Spencer spillede over for Jason Bateman i komedie-drama film, Det Er der, Hvor jeg Forlade Dig, et ensemble-komedie instrueret af Shawn Levy, og spillede med John Travolta og Christopher Plummer i kriminalitet thriller film Falskmøntner.,
i Oktober 2014 sluttede Spencer sig til rollebesætningen i den anden sæson af HBO-krimdramaserie, True Detective.i 2016 blev Spencer rollebesat som hovedperson Lucy Preston i NBC-serien Timeless, hvor hun spiller en historieprofessor sendt på tidsrejser til forskellige epoker i et forsøg på at forhindre andre i at forstyrre den amerikanske relaterede timestream. En gennemgang af serien i Variety kaldet Spencer “vidunderligt talentfulde”, og at hun spillede “en karakter, hvis vigtigste personlighedstræk er “smart” og ” modig.,'”En anmeldelse af Deadline Holly .ood sagde, at Sho .et var spild af Spencers talenter. New York Times skrev, at “Abigail Spencer er god som Lucy, spunky historiker, der er seriens centrale karakter.”Timeless blev fornyet af NBC den 12.maj 2017. Netværket havde annulleret serien dage tidligere, men vendt beslutningen. Serien sluttede efter to sæsoner.