Abstrakt
pozadí. Studie prokázaly, že jaterní fibróza může být zvrácena léky. Po splenektomii mají pacienti s cirhózou krátkodobé změny v několika sérových markerech pro cirhózu a ztuhlost jater. Cíl. Vyšetřit účinek splenektomie na závažnost cirhózy. Metod. Celkem 62 pacientů s cirhózou a portální hypertenzí léčených splenektomie od prosince 2014 do července 2017 byli zařazeni., Stupeň jaterní cirhózou byla před operací a po operaci vyhodnoceny sérové markery, včetně hyaluronan (HA), lamininu, amino-terminální propeptid prokolagenu typu III (PIIINP), kolagenu typu IV (C-IV), játra, ztuhlost kloubů (FibroScan), a objemu jater. Test. Hladiny HA se významně zvýšily po 1 týdnu a 1 měsíci po operaci (oba ), zatímco hladiny PIIINP A C-IV se významně snížily z 1 měsíce na 12 měsíců po operaci (všechny)., Kromě toho elastografické vyšetření prokázalo, že skóre Fibroscanu se výrazně snížilo z 1 měsíce na 24 měsíců postoperace ve srovnání se základní úrovní (vše ). CT vyšetření ukázalo, že objem jater se významně zvýšil po 6 měsících po operaci (). Kromě toho byly změny trendů těchto sérových markerů a FibroScan skóre dále potvrzeny vícerozměrnou lineární regresí. Závěr. Tato pozorování naznačují, že splenektomie může vést k dlouhodobému zvratu cirhózy.
1., Úvod
Cirhóza je patologický stav jater charakterizované fibrózou a morfologické přeměny normální jaterní tkáně do abnormální uzliny, která je závěrečnou fází různých chronických jaterních onemocnění . Existuje celá řada příčin cirhózy jater, včetně virových, alkoholických, autoimunitních alkoholických a mastných onemocnění jater . Cirhóza byla tradičně považována za nevratné onemocnění., Nicméně v posledním desetiletí Předklinické i klinické studie prokázaly, že jaterní fibróza může být do jisté míry obrácena a dokonce i cirhóza může být histologicky obrácena. Například Chang et al. prokázaly, že dlouhodobá léčba entekavirem u pacientů s chronickou hepatitidou B vyvolává podstatné histologické zlepšení a regresi fibrózy nebo cirhózy . Kim et al., uvedli, že léčba candesartanem (činidlem blokujícím angiotensin) vede k významnému zlepšení fibrózy při histologickém a kvantitativním hodnocení alkoholické hepatitidy . Retrospektivní studie Czaja a Carpenter odhalila, že terapie kortikosteroidy zlepšuje fibrózu u 53% pacientů s autoimunitní hepatitidou . Všechna tato pozorování silně naznačují, že léčba léky může mít příznivý účinek obrácení cirhózy.,
současný „zlatý standard“ pro hodnocení stupně fibrózy jater nebo cirhózy zůstává ultrazvukem řízená jaterní biopsie. Jaterní biopsie je však invazivní a může vyvolat komplikace, jako je bolest, pneumotorax, krvácení a perforace, které omezují její klinickou aplikaci . Kromě toho může zkreslení a variabilita odběru vzorků vést k nepřesnému stagingu v jaterní biopsii . V současné době bylo vyvinuto několik neinvazivních diagnostických nástrojů pro hodnocení jaterní fibrózy, včetně sérových markerů, zobrazovacích vyšetření a měření tuhosti jater ., Serum cirrhosis markers include hyaluronan (HA) , laminin (LN), amino-terminal propeptide of type III procollagen (PIIINP) , type IV collagen (C-IV) , matrix metalloproteinases (MMPs) , tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) , and aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase ratio (AST/ALT) . Imaging diagnostic methods for liver cirrhosis include abdominal ultrasonography (US), computed tomography (CT), and magnetic resonance imaging (MRI) ., Přechodná elastografie, jako je FibroScan, je metoda vyvinutá pro měření tuhosti jater a diagnostiku fibrózy a cirhózy .
Naše předchozí studie zjistila, že po cirhózou, u pacientů užívajících splenektomie, tam jsou krátkodobé změny v několika markerů v séru na cirhózu jater a tuhost (FibroScan hodnota) , což naznačuje, že splenektomie má krátkodobý účinek na sérové markery fibrózy jater a tuhost v cirhóza pacienti. Tento jev zvyšuje možnost, že splenektomie by mohla vyvolat zvrat cirhózy., Pro ověření této hypotézy je tato prospektivní studie zaměřena na zkoumání dlouhodobého účinku splenektomie na stupeň cirhózy pomocí sérových markerů, zobrazovacích vyšetření a měření tuhosti jater.
2. Materiály a metody
2.1. Účastníci
celkem 62 pacientů s cirhózou a portální hypertenzí, kteří podstoupili splenektomii, s/bez esophagogastric devascularization v naší nemocnici od prosince 2014 do července 2017 bylo zařazeno do této prospektivní studie., Zařazení kritéria (1) věku, ve věku 20-65 let, (2) klinicky nebo patologicky potvrdil, cirhóza a portální hypertenze (včetně virové hepatitidy, alkoholická hepatitida, autoimunitní hepatitida), (3) průměr sleziny nebo poměr slezinná tepna průměr na správné jaterní tepna , a (4) předoperační vyšetření, které ukázaly, stabilní vitální funkce, Child-Pugh třídy a a B; pacienti mohou tolerovat břišní operaci v celkové anestezii., Kritéria pro vyloučení jsou (1) idiopatická portální hypertenze, (2) Budd-Chiariho syndrom, a (3), špatná compliance, předoperační vyšetření, která ukázala, vitální známky nestability, je třeba použít vazoaktivní léky k udržení krevního tlaku, závažné jaterní encefalopatie příznaků a těžkou koagulační dysfunkce. Tato studie byla schválena institucionální revizní radou nemocnice v Pekingu You ‚ an, Capital Medical University. Písemný informovaný souhlas byl získán od každého pacienta.
2.2., Chirurgická léčba
pacienti s anamnézou krvácení z horní části gastrointestinálního traktu () podstoupili splenektomii v kombinaci s ezofagogastrickou devaskularizací, jak bylo popsáno výše . U pacientů bez historie horní části gastrointestinálního krvácení (), po splenektomii, bylo zjištěno, zda esophagogastric devascularization by měly být prováděny na základě peroperační portálu tlak . Pět pacientů nedostalo esofagogastrickou devaskularizaci, protože portální tlak byl po splenektomii snížen na normální úroveň., Dva pacienti v kombinaci s hepatocelulárním karcinomem současně podstoupili částečnou hepatektomii. Všichni pacienti s hepatitidou B () dostali antivirovou terapii před a po operaci.
2.3. Stanovení sérových markerů cirhózy
pro hodnocení stupně cirhózy byly stanoveny sérové markery (HA, LN, PIIINP a C-IV)., Na preoperation, 1 týden, 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců a 12 měsíců postoperation, periferní krve byly odebrány vzorky a hladin výše uvedených markerů v séru byly stanoveny pomocí citlivé chemiluminescence imunologické detekční systém (JETLIA 96/2, Čína Lékařské Technologie, Peking, Čína) na stejný den.
2.4., Hodnocení Játra, Ztuhlost kloubů tím, FibroScan
Játra tuhost měření byla provedena na preoperation, 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců, 12 měsíců a 24 měsíců postoperation pomocí kontinuální FibroScan (Echosens, Paříž, Francie) podle výrobce je protokol. Krátce, pacient byl umístěn v poloze na zádech, a skenování byl proveden v regionu zahrnuje 7., 8., a 9 mezižeberní prostory mezi přední axilární a midaxillary linky., Počet úspěšných detekcí by měl být větší než 10 a střední hodnota fibroscanovy hodnoty (vyjádřená v kPa) byla zaznamenána jako konečné skóre Fibroscanu. Kromě toho by mezikvartilní rozsah / medián FibroScan skóre mělo být menší než 33% a úspěšnost detekce by měla být vyšší než 60%. Ultrazvuk byl proveden pomocí diagnostického ultrazvukového systému Aixplorer (Supersonic Imagine, Francie).
2.5. Hodnocení objemu jater
zobrazovací vyšetření byla provedena při preoperaci, 1 měsíci, 3 měsících, 6 měsících, 12 měsících a 24 měsících po operaci., Skenování objemu jater bylo provedeno pomocí skeneru CT LightSpeed VCT 64-slice (GE. Healthcare, USA). Snímek byl pořízen pomocí třífázové enhanced skener (arteriální fáze 20-25 s, portální venózní fáze 65-70 s, a rovnovážné fáze 180 s), s rozsah skenování od kopule bránice na dolní okraj jater a sleziny. Neiontové kontrastní médium bylo injikováno do loketní žíly pomocí vysokotlaké stříkačky. Po pořízení snímku byla data použita pro rekonstrukci a vyhodnocení objemu jater pomocí pracovní stanice Advantage 4.,3 software (GE Healthcare) podle protokolu výrobce.
2.6. Statistická analýza
kontinuální data byla vyjádřena jako odchylka (SD) a porovnána párovým testem studenta. Pokud by se normálnost nepředpokládala, Wilcoxonův test sum-of-rank by byl použit pro srovnání mezi závislými proměnnými. Kategorické údaje byly označeny číslem a procentem (%). Jednosměrné opakované měření ANOVA bylo použito pro srovnání mezi časovými body (od preoperace po 2 roky) a pomocí Fisherových srovnání LSD pro post hoc test., Jednorozměrné a mnohorozměrné zobecněné odhad rovnice (GEE) a lineární regresní modely byly použity pro zkoumání změny mezi časovými body výsledků markerů (HA, LN, PIIINP, C-IV, FibroScan, a objemu jater). Pro údaje o opakovaných opatřeních byla přijata autoregresivní pracovní korelační matice prvního řádu. Věk pacientů, pohlaví a Child-Pugh skóre byly kontrolovány jako kovariáty v multivariačních modelů. Významná úroveň všech analýz byla nastavena na hodnotu <0,05, dvouocasá., Všechny analýzy byly provedeny pomocí IBM SPSS verze 20 (SPSS Statistics V20, IBM Corporation, Somers, New York, USA).
3. Výsledky
3.1. Pacientů Klinické Vlastnosti
celkem 62 způsobilé pacientů (průměrný let) byli zařazeni do této studie, včetně 34 (54.84%) mužů a 28 (45.16%) žena. Demografické a klinické charakteristiky pacientů, jakož i podrobnosti o operaci, jsou shrnuty v tabulce 1. Infekce virem hepatitidy B (HBV) (, 75,81%) byla nejčastější příčinou cirhózy. Jiné příčiny cirhózy zahrnovaly infekci virem hepatitidy C (HBC) (, 14.,52%), alkoholické ztučnění jater (, 16.13%), primární biliární cirhóza (PBC, , 4.84%), primární sklerozující cholangitis (PSC, , 1.61%), autoimunitní hepatitidy (AIH, , 3.23%). Průměrná doba operace byla . Množství operativního krvácení, transfúze červených krvinek a plazmy byly, a, resp. Po splenektomii se u 4 pacientů vyvinulo pooperační intraperitoneální krvácení, které bylo vyřešeno nouzovou průzkumnou laparotomií k zastavení krvácení () nebo konzervativní léčby drogami ()., Jeden případ měl krvácení z horní části gastrointestinálního traktu po 8 dnech po operaci, které byly vyřešeny farmakoterapií pro hemostázu a portální hypertenzi. Jeden pacient s únikem pankreatu (stupeň I) byl léčen konzervativní léčbou. Jeden případ s břišní infekcí (Staphylococcus epidermidis) byl léčen tienamem a vankomycinem.
3.2. Změna sérových markerů, skóre Fibroscanu a objemu jater
střední doba sledování byla 12 měsíců (rozmezí: 1-24 měsíců). Pět pacientů se nevrátilo do naší nemocnice k následnému sledování kvůli životu v odlehlých oblastech., Během sledování jeden pacient zemřel na náhodný pád a jeden pacient zemřel na více autoimunitních onemocnění po 16 měsících po operaci. Jeden pacient byl diagnostikován s HCC v jednom roce po operaci a byl stažen ze studie. Po splenektomii byl významně snížen tlak portální žíly pacienta (vs.,). Kromě toho se počet krevních destiček po splenektomii po všech časových bodech významně zvýšil (tabulka 2, vše ). Kromě toho bylo skóre Child-Pugh významně sníženo na 1, 3, 6, 12 a 24 měsíců po splenektomii (Tabulka 2, vše )., Aby se zjistilo, zda má splenektomie vliv na stupeň cirhózy, byly stanoveny sérové markery cirhózy (HA, LN, PIIINP A C-IV). Ve srovnání s odpovídajícími výchozími (preoperačními) úrovněmi byl HA významně zvýšen po 1 týdnu a 1 měsíci po operaci(Obrázek 1 (a), oba ). V LN však nebyl nalezen žádný význam (Obrázek 1 b), vše). PIINP byl významně snížen z 1 měsíce na 12 měsíců po operaci (Obrázek 1 (c), vše) a C-IV byl významně snížen z 1 týdne na 12 měsíců po operaci(Obrázek 1 (d), vše ).,
mezitím elastografické vyšetření prokázalo , že skóre Fibroscanu bylo významně sníženo z 1 měsíce na 24 měsíců postoperace ve srovnání se základní úrovní (vše, Obrázek 2(a))). CT vyšetření ukázalo, že objem jater byl signifikantně zvýšen pouze po 6 měsících po operaci (Obrázek 2(b)).
3.3. Mnohorozměrná Lineární Regrese Výsledky s GEE Modely
dále potvrdit změnu trendů v séru a zobrazovacích markerů, vícerozměrné lineární regrese s GEE modely upravené pro pacienty pohlaví, věku, a Child-Pugh skóre byla provedena., Jak je uvedeno v Tabulce 3, ve srovnání s jejich odpovídající referenční časové body (preoperation), HA byly významně zvýšené na 1 týden a 1 měsíc (oba ), zatímco PIINP a C-IV byla významně snížena od 1 měsíce do 12 měsíců (všechny ). V LN však nebyl nalezen žádný význam (všechny ).
Jak je uvedeno v Tabulce 4, FibroScan skóre se výrazně snížila od 1 měsíce do 24 měsíců postoperation ve srovnání s výchozí úrovní (všechny ), a játra objem byl pouze výrazně zvýšil na 24 měsíců postoperation ().
4., Diskuse
přestože předchozí studie prokázaly, že léčba léky může vést k obrácení cirhózy, studie o účinku splenektomie na stupeň cirhózy jsou však omezené . V této studii jsme zkoumali účinek splenektomie na obrácení cirhózy. Výsledky ukázaly, že ve srovnání s výchozí úrovní se hladiny HA významně zvýšily po 1 týdnu a 1 měsíci po operaci, zatímco hladiny PIIINPU a C-IV se významně snížily z 1 měsíce na 12 měsíců po operaci., Kromě toho se skóre FibroScan výrazně snížilo z 1 měsíce na 24 měsíců po operaci. CT vyšetření ukázalo, že objem jater se významně zvýšil po 6 měsících po operaci. Kromě toho byly trendy změn těchto sérových markerů a FibroScan skóre dále potvrzeny vícerozměrnou lineární regresí. Společně tato pozorování naznačují, že splenektomie může vést k obrácení cirhózy.,
Naše předchozí studie ukázala, že optimální šortky pro abnormální slezinná tepna s vnitřním průměrem a S/P poměr v cirhózy vyvolané portální hypertenze >5.19 mm a >1.40, respektive, který by mohl být marker pro splanchnické hemodynamické poruchy . Proto byli do této studie zařazeni pouze pacienti s vnitřní slezinnou tepnou a S / P. Jaterní fibróza je důsledkem dezorganizace složek extracelulární matrice (ECM), které způsobují ztrátu normální funkce jaterních buněk ., Ve fibrotické jaterní, ECM metabolitů jsou výrazně zvýšeny tak, že sérové hladiny ECM komponent, jako je HA, LN, PIIINP, a C-IV, mohou být použity jako markery pro jeviště a progrese cirhózy . Například HA odráží jaterní fibrogenezi a poškození jater, zatímco PIIINP A C-IV naznačují metabolismus kolagenů . Zvýšená hladina HA v séru u pacienta s cirhózou je způsobena skutečností, že jaterní sinusové endoteliální buňky snižují příjem HA ., Bylo prokázáno, že po parciální hepatektomii, jaterní hvězdicovité buňky syntetizují velké množství HA při regeneraci jater , což naznačuje, že regeneraci jater je spojena se zvýšenou hladinou HA úrovni. V této studii byla hladina HA v séru významně zvýšena po 1 týdnu a 1 měsíci po operaci. Naše předchozí studie ukázala, že hladina HA v séru se nemění okamžitě po operaci, ale významně se zvyšuje po 2 dnech a 1 týdnu po operaci., Mezitím, ačkoli hladiny HA v séru byly o něco vyšší při postoperaci 3, 6 a 12 měsíců než při preoperaci, rozdíly nedosáhly významu. Tato pozorování naznačovala, že obrácení cirhózy může být zahájeno brzy po 2 dnech po splenektomii. Pro podporu tohoto návrhu jsou však nezbytné další důkazy.
Kolagenů jsou syntetizovány jaterní hvězdicovité buňky jako prekurzor molekul, následuje štěpení na obou N – a C-terminální končí tím, že proteinázy, a zralý kolagen je pak integrován do modulu ECM., Proto prokolagen i propeptid mohou odrážet syntézu ECM . PIIINP je dobře studovaný marker jaterní fibrózy . Bylo prokázáno, že PIIINP má vysokou citlivost a specificitu k detekci cirhózy . C-IV hraje důležitou roli v patogenezi onemocnění fibrózy a sérové hladiny C-IV mohou být použity pro předpovídání stavu jaterní fibrózy . V této studii byla hladina PIINPU v séru významně snížena z 1 měsíce na 12 měsíců po splenektomii a hladina C-IV byla významně snížena z 1 týdne na 12 měsíců po operaci.,
FibroScan (přechodná elastografie) je metoda pro hodnocení fibrózy jater měřením tuhosti jater monodimenzionálním ultrazvukem . Metaanalýza Shaheen et al. vykazuje vynikající diagnostickou přesnost Fibroscanu pro cirhózu související s HCV s oblastí pod křivkou provozní charakteristiky přijímače (AUROC) 0, 95 . Navíc FibroScan může poskytnout lepší diagnostický výkon pro předpovídání jaterní fibrózy než sérové markery ., V současné studii byly předoperační fibroskopické hodnoty všech pacientů vyšší než 21 kPa, což naznačuje závažnou cirhózu. Po splenektomii vykazovaly hodnoty Fibroscanu trvalý trend poklesu a všechny pooperační hodnoty Fibroscanu byly výrazně nižší než předoperační. Po 24 měsících postoperace by mohly být hodnoty Fibroscanu sníženy na 10 kPa. Dohromady, naše sérové markery a měření tuhosti jater naznačují, že po splenektomii může být obrácení cirhózy zahájeno brzy na 1 týden a může trvat nejméně 2 roky., Podle našich nejlepších znalostí je to první studie, která uvádí dlouhodobý účinek splenektomie na zvrat cirhózy. Je však třeba dále objasnit mechanismus splenektomie-indukované obrácení cirhózy. Je třeba zdůraznit, že snížená portální hypertenze po splenektomii může také snížit tuhost jater.
akumulační důkazy naznačují, že ve srovnání s normálními játry dochází k významnému snížení objemu cirhotických jater ., Kromě toho dlouhodobá orální nukleos(t)ide analogová terapie u pacientů s jaterní kompenzovanou a dekompenzovanou cirhózou související s HBV vede k významnému zvýšení objemu jater . V této studii jsme zjistili, že i když játra objem byl zvýšen na všech časových bodech po splenektomii, jen rozdíl na 6 měsíců postoperation dosahuje statistické významnosti, což lze přičíst k malé velikosti vzorku této studie. Pro další ověření tohoto problému by měla být provedena studie s velkou velikostí vzorku.,
jaterní fibróza často způsobuje portální hypertenzi, což vede k hypersplenismu . Hypersplenismus vyvolaný portální hypertenzí způsobuje trombocytopenii . Splenektomie může účinně snížit portální tlak a napravit hypersplenismus a zlepšit trombocytopenii vyvolanou hypersplenismem . V této studii byl po splenektomii významně snížen tlak portální žíly pacientů. Kromě toho se počet krevních destiček po splenektomii významně zvýšil po celou dobu., Vzhledem k progresi fibrózy paralely zvýšení portál tlaku , je to stojí za vyšetřování, pokud snížení portální tlak po splenektomii přispívá k obrácení cirhózy.
kromě splenektomie bylo k léčbě hypersplenismu použito několik nechirurgických metod. Mikrovlnná ablace může zlepšit hypersplenismus u pacientů s cirhózou, ale je zapotřebí více ablací, se střední dobou ablace a terapeutický účinek není tak dobrý jako splenektomie ., Přestože ultrazvuk zaměřený na vysokou intenzitu zlepšil hypersplenismus, jak bílé krvinky (WBC), tak počet krevních destiček se nevrátily na normální úroveň . Studie ukázaly , že u dětí s chronickým onemocněním jater s hypersplenismem a cirhózou u dospělých se po léčbě propranololem po dobu 1-4 týdnů významně zvyšuje počet krevních destiček. Následné trvání těchto dvou studií je však krátké a jejich dlouhodobá účinnost je nejistá. Přestože embolizace slezinné tepny může u pacientů s hypersplenismem zlepšit WBC a destičky, může způsobit závažné komplikace ., Výskyt postembolizačního syndromu je vysoký na 77,8-100% . Výskyt morbidity a komplikací po splenické embolizaci byl vyšší než výskyt splenektomie a 1-letá účinná míra byla pouze 16% . Radioterapie pro hypersplenismus může pouze zvýšit počet krevních destiček, ale nezvyšovat WBC a červené krvinky (RBC) . Naopak, ve studii z 226 pacientů s splenektomii a sledováni po dobu 3-96 měsíců (), splenektomie účinně zvýšená Wbc, trombocytů a Erytrocytů , což naznačuje, že splenektomie zlepšuje funkce sleziny s dlouho-termín účinnosti.,
je třeba zdůraznit několik omezení současné studie. Nejprve jsme přijali pouze neinvazivní metody k posouzení stupně cirhózy. Zlepšení markerů fibrózy a ztuhlosti jater může být přičítáno snížené portální hypertenzi po splenektomii a obrácení cirhózy by mělo být dále podpořeno patologickými důkazy. Nicméně patologické vyšetření nelze v krátké době opakovaně provádět kvůli jeho invazivitě a komplikacím., Proto jsme se rozhodli přijmout sérové markery a měření tuhosti jater pro posouzení stupně cirhózy v této studii. Kromě toho byla velikost vzorku této studie relativně malá a dva pacienti, kteří podstoupili hepatektomii, mohou způsobit heterogenitu zapsané populace. Dále je třeba zkoumat mechanismus zvratu cirhózy vyvolané splenektomií. Všechna tato omezení by měla být řešena v následující studii.
5., Závěry
stručně řečeno, naše výsledky poskytují důkazy markerů v séru a játrech tuhost měření naznačuje, že splenektomie může vyvolat dlouhodobé obrácení cirhózy. Další zkoumání mechanismu je nezbytné.
dostupnost dat
údaje použité k podpoře zjištění této studie jsou zahrnuty v článku.,
Etické Schválení
Všechny postupy provedené ve studiích zahrnujících lidské účastníky byly v souladu s etickými standardy, institucionální a/nebo národního výboru pro výzkum a v roce 1964 v Helsinkách prohlášení a jeho pozdější změny nebo srovnatelné etické normy.
střety zájmů
autoři prohlašují, že nemají žádný střet zájmů.
tato studie byla podpořena pekingskou komunální vědou & Technology Commission (Z15110004015064).