v angličtině rodičů, a s možnými Skotské předky, se narodil v Caroline County (Virginie), a jeho rodina se přestěhovala do Louisville, v Kentucky, v roce 1786, ale neměl dobré vzdělání. Poté, co jeho bratr George vstoupil do Kontinentální Armády, Námořnictva vytvořil třináct Amerických kolonií k boji angličané ve válce o nezávislost, William Clark vstoupil do domobrany a zúčastnil několika kampaní., V roce 1792 byl jmenován poručíkem pravidelné armády a byl přidělen do tzv. legie Spojených států, kterou velel Anthony Wayne.
Clark opustil armádu v roce 1796 a většinu času trávil se svou velkou přítelkyní Meriwether Lewis v Louisville a cestoval. V roce 1803 Lewis navrhl, aby sdílel velení expedice, kterou formoval pod záštitou prezidenta Thomase Jeffersona, tzv., Expedice trvala tři roky, a přestože byla technicky podřízená a pod Lewisovým velením, v praxi oba sdíleli velení na Lewisově naléhání. Clark se zaměřil především na mapování, logistiku a řízení dodávek a identifikaci a klasifikaci původních rostlin a živočichů.
Clark byl farmář a otrok.