Naše studie zkoumaly mozku strukturální změny spojené s použitím typická nebo atypická antipsychotika v epizootologicky založené vzorek pacientů, na jejich první psychotická epizoda., Naše výsledky naznačují, že ve srovnání s bez drog skupiny, zacházení s typickými antipsychotiky může být spojena s mozkovými změny v bazálních gangliích a kortikálních oblastí (lobulus paracentralis, přední cingulate gyrus, superior a mediální frontální gyri, vyšší a střední temporální gyri, insula, a precuneus), zatímco léčba atypickými antipsychotiky může být spojena s rozšířením thalamu., Nicméně, omezené rozdíly v přímé porovnání mezi typické a atypické skupiny naznačují, že dvě třídy antipsychotika mohou sdílet některé společné účinky na struktury mozku, a že rozdíly mezi účinky typické a atypické léky mohou být převážně kvantitativní, spíše než kvalitativní; proto se tyto účinky objevují jen jako významné, když každý typ antipsychotikum, je ve srovnání s drogovou-free group. Ze všech těchto zjištění se zdá, že pouze snížení časových oblastí je výrazně spojeno s léčbou typikály., Pokud je nám známo, jedná se o jedinečnou strukturální studii MRI psychóz první epizody, která zkoumala účinek různých antipsychotik na celý mozek pomocí analýzy založené na voxelu.
metodické otázky
naše studie má tři hlavní silné stránky., První, to byla prováděna na epizootologicky na základě spádové oblasti první epizoda psychózy vzorku; to snižuje šance, že výběrové zkreslení, neboť pacienti byli přijati v chronologickém pořadí prezentace (i když význam tohoto síla mohla být snížena o skutečnosti, že vzorky velikosti byly relativně malé, a skutečnost, že neznámé faktory, které mohou mít vliv na ochotu našich pacientů podstoupit MRI skenování)., Za druhé, protože pacienti byli ve své první psychotické epizodě, byli léčeni relativně krátkou dobu a shromažďování úplné historie antipsychotických léků nebylo obtížné. Za třetí, jsme použili voxel-based analýza, která nejen umožňuje hodnocení celého mozku, ale to je také automatizované, a proto zdarma z intra/interoperator reliabilities problémy spojené s ruční tisky., Statistické platnosti voxel-based metodu jsme použili, byl rozsáhle testován a validace je popsán podrobně v (Bullmore et al, 1999; Suckling et al., 1999a, 1999b). I když tam byla nějaká debata na voxel-based methodology (Bookstein, 2001), studie použití tohoto přístupu, včetně metody, kterou jsme použili tady, přinesly konzistentní výsledky při hodnocení pacientů s psychózou (Ashburner and Friston, 2000; Job et al, 2002, 2003; Pantelis et al, 2003; Shapleske et al, 2002; Sigmundsson et al, 2001; Watkins et al, 2002)., Analýzy VBM jsou samozřejmě průzkumné povahy a věříme, že výsledky získané v této studii musí být potvrzeny budoucími studiemi založenými na hypotéze.
hlavním omezením této studie je její nerandomizovaný design. Jako naše studie byla provedena u intaktní skupiny, chceme zdůraznit, že základní rozdíly mezi třemi skupinami mohou mít vliv na výsledky. Například vzhledem k tomu, že rozhodnutí o léčbě specifickým antipsychotikem nebo skutečně neléčením bylo klinicky založeno, některé rysy nemoci mohly ovlivnit rozhodnutí o léčbě., Pozorované mozkové rozdíly by mohly odrážet různé patologické procesy, které jsou základem různých typů psychózy ve třech skupinách, spíše než účinek různých léčebných postupů. Například, skutečnost, že schizofrenie se objevily častěji v atypická antipsychotika skupina může odrážet předsudky k použití atypických antipsychotik u pacientů, jejichž psychotické příznaky naznačují diagnózu schizofrenie., Také, premorbid IQ skóre atypické antipsychotické skupiny byly výrazně nižší než ostatní dvě skupiny, což naznačuje, že možná, že pacienti s horší kognitivní funkce byly více pravděpodobné, že být předepsán atypických antipsychotik. Je možné, že pacienti, kteří by mohli být udržováni bez drog, měli větší pravděpodobnost příznaků, které byly snesitelné, méně rušivé nebo oslabující, a že byly spojeny s rozdílem ve struktuře mozku., Rozdíly, které jsme pozorovali, tedy mohly být způsobeny patofyziologií psychózy a souvisejícími kognitivními deficity, spíše než účinky typických nebo atypických antipsychotických léků jako takových. Domníváme se však, že naše výsledky podporují představu, že popsané změny mozku jsou přinejmenším částečně spojeny s různými antipsychotickými léčbami. Ve skutečnosti, většina z klinické rozdíly jsou přítomny mezi pacienty na atypickými a drug-free pacientů, ale předměty na atypickými zobrazit pouze rozšíření thalamu ve srovnání se bez drog., Většina, ne-li všechny, rozdíly, které jsme pozorovali, jsou mezi skupinou na typikách a bez léků, které jsou podobné z hlediska diagnózy a kognitivní funkce. Navíc, když jsme kontrolované pro vliv faktorů, které se lišily napříč skupinami, jako premorbid IQ a let vzdělávání, výsledky nebyly ovlivněny., Konečně, skupiny se významně nelišily v profilu příznakem domén, a to je nepravděpodobné, že strukturální mozkové abnormality spojené s každou skupinou může být způsobeno rozdíly v odlišné klinické příznaky domény spojené s konkrétní neurocircuits.
a Konečně, jsme se rozhodli nepoužívat skupiny zdravých kontrol, protože porovnání pacientů a kontrol by zavést důležitý potenciál confounder: skutečnost, že pacienti trpí psychózou, zatímco ovládací prvky nemají., Tento druh srovnání by nás mohl informovat o rozdílech ve struktuře mozku mezi skupinami subjektů s psychózou a zdravou populací. Na druhé straně by bylo obtížné rozlišit, které změny mozku souvisejí s použitím určitého antipsychotika a které souvisejí s psychózou. Náš přístup byl použit již dříve v řadě studií, které zkoumaly vliv antipsychotik na struktuře mozku (Braus et al, 2001, 2002; Corson et al, 1999; Miller et al, 1997a)., Nicméně, za účelem zjištění, zda naše tři skupiny pacientů byly typické pro první epizoda psychózy populace, jsme se spustit paralelní série VBM srovnání každé z těchto tří skupin pacientů s odpovídající zdravé kontroly (nepublikované údaje). V porovnání s kontrolami, všechny tři skupiny pacientů vykazovaly redukci šedé hmoty v oblastech dříve hlášeny jako postižené u schizofrenie (čelní lalok, spánkový závit, insula), spolu s nárůstem bazální ganglia objem (a v případě atypickými, také thalamu)., Jsme proto přesvědčeni, že naše skupina pacientů je reprezentativní pro pacienty s psychózou první epizody.
Navrhované Účinků Typických a Atypických Antipsychotik na Strukturu Mozku
Jsme zjistili, že subjekty, přičemž typickými mají výrazně větší bazální ganglia objem, než lék-zdarma předmětů. Toto zjištění je v souladu s velkým počtem studií, které uvádějí nárůst velikosti a průtoku krve tyto subkortikální struktury u pacientů užívajících typická antipsychotika (Chakos et al, 1994; DeLisi et al, 1991; Gur et al., 1998b; Miller et al, 2001)., Toto zvýšení objemu může být vráceno suspenzí léčiva nebo přechodem na klozapin, atypické antipsychotikum (Chakos et al, 1995; Keshavan et al, 1994). Zůstává nejasné, jaké mechanismy jsou základem zvýšení bazálních ganglií. Strukturální studie MRI mohou zvýraznit změnu objemu mozku, ale jakékoli vysvětlení patofyziologických mechanismů, které jsou základem těchto objemových změn, může být pouze spekulativní. Ve skutečnosti by to, co je zjištěno jako změna objemu, mohlo být například důsledkem změn v perfuzi tkáně, tuku nebo obsahu vody (Weinberger a McClure, 2002)., To je zvláště důležité při použití metod analýzy obrazu založených na voxelu a při studiu účinku farmakologické léčby, protože různé trvání expozice mohou vyvolat různé změny. Domníváme se, že tyto otázky je třeba vzít v úvahu při interpretaci našich zjištění. Stále, některé mechanismy předběžně byla uvedena v literatuře vyzkoušet a vysvětlit zvýšení bazální ganglia objem ve spojení s typickými antipsychotiky použití., Například typická antipsychotika mají antagonistický účinek na receptory D2, které by mohly vysvětlit změny struktur bohatých na tyto receptory, jako jsou bazální ganglie. Chronický blok D2 může vést k proliferaci receptorů D2 a výsledný zvýšený metabolismus a průtok krve může vést ke zvýšení velikosti ganglií (Miller et al, 1997a). Je také možné, že tento D2 šíření vyvolává změny v dendritického stromu, které pak vedou ke zvýšení objemu (Miller et al, 1997a)., Opravdu, atypické drogy také vázat na D2, a nedostatek rozdíly v bazálních gangliích objem mezi subjekty na pobřeží a předměty na atypickými naznačují, že bazální ganglia mohou být také zvětšené v souvislosti s atypickými použít, i když se efekt může být méně výrazný.
zajímavé je, že subjekty užívající atypická antipsychotika vykazovaly významné rozšíření jiné subkortikální oblasti, thalamu, ve srovnání s subjekty bez drog., Toto zjištění je podobné předchozí zprávě, pomocí oblasti zájmu techniku, rozšíření thalamu objem spojené s užíváním atypických antipsychotik (Gur et al., 1998b; Miller et al, 2001). Podporuje také popis thalamického zvětšení ve spojení se zlepšením příznaků po léčbě atypickými antipsychotiky (Strungas et al, 2003). Thalamus je součástí mozkové obvody, které modulují vnímání, emocí a myšlení (Crosson a Hughes, 1987), a jeho objem se zdá být snížena u pacientů se schizofrenií (Andreasen et al, 1994)., Díky své roli při integraci mozkových funkcí by se thalamus mohl podílet na zprostředkování klinických účinků antipsychotik a byl indikován jako jedno z míst působení typických i atypických antipsychotik (Cohen et al, 1998, 2003). Skutečnost, že se objemy thalamu nelišily mezi typickými a atypickými skupinami, by opět podpořila, že obě třídy léků mohou ovlivnit tuto oblast, ale v jiné míře., Například rozdíly mezi účinky typické a atypické léků byly popsány v thalamu GABA-zprostředkované nervového přenosu (Sakai et al, 2001), inhibitory metabolismu (Kikumoto et al, 1993), v thalamu mozkový objem krve (Cohen a Yurgelun-Todd, 2001), a v expresi proteinu Fos, který je markerem buněčné aktivace (Cohen et al, 2003). Je možné, že limbická selektivita obsazení atypických antipsychotik receptorem D2 / D3 se odráží na různých účincích na thalamus.,
Jsme zjistili, že typická antipsychotika jsou spojena s snížení objemu čelní plochy (paracentral lalůček, přední cingulate, superior a mediální frontální gyri), temporální-ostrovní oblasti, a precuneus. Snížení objemu čelního laloku bylo popsáno Gur et al (1998a) v oblasti zájmové studie, v korelaci s vyšší typickou antipsychotickou dávkou. Pokud je nám známo, naše je první zprávou, která naznačuje regionální snížení čelního laloku u psychotických pacientů první epizody užívajících typická antipsychotika ve srovnání s subjekty bez drog., Tyto kortikální změny je obtížné interpretovat a znovu je lze interpretovat jako odrážející rozdíly v hydrataci tkáně nebo metabolismu. Ve skutečnosti, použití haloperidolu (typická antipsychotika) byla spojena s snížení přední cerebrální průtok krve (případně přinést snížení velikosti) ve srovnání s risperidonem (Bartlett et al, 1991; Miller et al, 2001)., Různých efektů typických a atypických antipsychotik na N-acetylaspartate (NAA) signál (měření neuronální životaschopnosti) v čelní oblasti bylo hlášeno spektroskopie studium, s typickými být spojeno s NAA signál snížení v porovnání s atypickými (Ende et al, 2000; Heimberg et al, 1998). Zvýšení funkční aktivace čelního laloku po nahrazení typického atypickým antipsychotikem bylo také hlášeno pomocí fMRI (Honey et al, 1999)., Opět, nedostatek rozdíl mezi subjekty na pobřeží a předmět na atypickými mohou být interpretovány tak, že nějaké, byť menší, účinky atypickými na tyto struktury.
V naší studii, snížení časové oblasti se zdá být specificky spojené s léčbou s typickými antipsychotiky, jak je přítomen v porovnání s i bez drog a atypickými skupiny., Temporální lalok byl identifikován jako místo bohaté na extrastriatal kortikální D2 receptory, které mohou mít patofyziologický význam pro schizofrenii, a proto bude možné stránky, akce pro antipsychotika (Okubo et al, 1999). Naše zjištění šedá hmota deficit v insula může být strukturální projev ostrovní hypometabolism u pacientů na ošetření nebo dříve léčených haloperidolem (Desco et al, 2003; Kim et al, 2000). Také ostrovní aktivita byla hlášena jako zlepšená po přechodu z haloperidolu na risperidon (Molina et al, 2003)., Jiné studie o účinku haloperidolu však neprokázaly žádné selektivní snížení ostrovní aktivity (Bartlett et al, 1994; Holcomb et al, 1996).
nakonec jsme pozorovali snížení kůry precuneus, opět převážně spojené s typikály. To je oblast, podílející se pozornosti, představivosti a paměti procesy, a to bylo hlášeno jak snížení objemu (Shapleske et al, 2002) a změněné funkce v (Kumari et al., 2002; Shapleske et al, 2002) u schizofrenie., Precuneus může být zapojen do psychopatologie schizofrenie a jako takový by mohl být potenciálním místem účinku antipsychotik.
závěr
Na základě našich zjištění bychom chtěli navrhnout, že i po krátkodobé léčbě ovlivňují typická i atypická antipsychotika strukturu mozku. Ačkoliv tyto dvě třídy léků může sdílet některé společné účinky na mozkové struktury, zdá se být důležité kvantitativní rozdíly v míře těchto účinků, které mohou vysvětlit některé rozdíly v jejich klinický profil a nežádoucí účinky., Hypotézy navržené v tomto článku budou muset být testovány v budoucích studiích ad hoc pomocí randomizovaného designu.