MS má 4 odlišné podtypy: klinicky izolovaný syndrom (CIS), relaps–remitentní formou RS (RRMS), sekundárně progresivní RS (SPMS), primární progresivní RS (PPMS).5 Standardizované a konzistentní definice těchto podtypů jsou důležité pro řadu důvodů—mezi nimi, definovat pacienta parametry pro zařazení do skupiny pro demografické studie a klinické studie, stejně jako k objasnění komunikace mezi lékaři, kteří léčí pacienty s PANÍ,6 poslední revize definic MS podtypy v roce 2013 přidáno CIS, který je uznáván jako první klinické prezentace MS demonstrovat charakteristické zánětlivá demyelinizace, že má ještě splnit diagnostická kritéria MS. 6 Pokud CIS stává klinicky aktivní a splňuje diagnostická kritéria pacient je pak diagnostikován s RRMS, který je charakterizován tím, neurologické deficity známý jako recidivám, které mohou trvat dny nebo týdny.,4 u pacientů s RRMS často dochází k progresi klinického postižení po dobu 10 až 15 let, které se stává prominentním a je nakonec diagnostikováno jako SPMS.4,7 Přibližně 5% až 15% všech pacientů s MS bude klasifikována jako s PPMS, zpočátku progresivní podobě PANÍ Místo odlišné neurologické relapsů, PPMS dárky s postupnou progresí neurologické postižení, často zahrnující 1 dominantní neuronální systém.7
přestože je včasná a přesná diagnóza kritická, neexistuje jediný diagnostický test pro MS.,2 diagnóza je místo toho založena na nesčetných klinických informacích, včetně klinické anamnézy a prezentace, MRI a analýzy krve a mozkové míšní tekutiny (CSF).1,2 protože MS je onemocnění CNS, příznaky nejsou homogenní a mezi pacienty se velmi liší. Příznaky jsou neurologicky založeny a mohou zahrnovat smyslové, motorické, vizuální a mozkové dráhy v závislosti na umístění léze.3,4 pokud pacient vykazuje příznaky indikující MS, doporučuje se úplné hodnocení MRI, protože MRI patří mezi nejdůležitější nástroje pro včasnou diagnózu MS., MRI může nejen pomoci potvrdit diagnózu, ale může také pomoci při odlišení od jiných onemocnění s podobnými klinickými prezentacemi.2,8
břemeno MS: komorbidity, kvalita života a ekonomické úvahy
komorbidity jsou častější u pacientů s MS ve srovnání s běžnou populací.9 rostoucí soubor literatury naznačuje, že komorbidity významně ovlivňují pacienty s MS, ovlivňují mimo jiné jejich celkovou kvalitu života, diagnostické zpoždění a riziko hospitalizace.,10 Některé z nejčastějších přidružených onemocnění patří onemocnění štítné žlázy, revmatoidní artritida, lupénka, kardiovaskulární poruchy, hypertenze, deprese, úzkost, diabetes mellitus, chronické onemocnění plic a syndrom dráždivého tračníku.9 některé komorbidity mohou mít autoimunitní povahu, zatímco jiné nejsou zprostředkovány imunitou.
bylo navrženo, že tyto rozmanité komorbidity mohou pomoci vysvětlit variabilitu klinického průběhu u pacientů s MS.,11,12 například nálezy z jedné studie zjistily, že pacienti s MS s komorbiditami vykazovali závažnější poškození mozku, zejména pacienti s psoriázou, diabetes mellitus 2.typu a onemocněním štítné žlázy.9 Další výsledky naznačují, že u pacientů s 1 vaskulární komorbidity jsou na 50% vyšší riziko předčasného chůze postižení, zatímco u pacientů s 2 vaskulární komorbidity byly na 228% zvýšené riziko.12 pokud pacienti vykazují alespoň 1 vaskulární komorbiditu, jsou vystaveni zvýšenému riziku zvýšené zátěže lézí a pokročilejší atrofie mozku.,13 vaskulární stavy, které vystavují pacienty s MS nejvyššímu riziku progrese postižení, zahrnují diabetes, hypertenzi, hypercholesterolemii a onemocnění periferních cév.12 byl také zkoumán účinek komorbidit na míru relapsu; míra relapsu má tendenci se zvyšovat s počtem komorbidit. Vyšší míra relapsu byla také zaznamenána u pacientů s migrénou nebo hyperlipidemií ve srovnání s ostatními, kteří ne.11
psychiatrické komorbidity v MS mají zásadní vliv na kvalitu života pacienta, ale mohou být v klinické praxi přehlíženy., Výsledky velkého průzkumu pacientů s MS ukázaly, že 60% pacientů uvedlo problémy s duševním zdravím, ale méně než polovina těchto pacientů byla léčena.10 hlášená míra deprese u pacientů s MS je variabilní; obvykle se pohybuje mezi 20% a 40%, ale v závislosti na definici může být až 50%.14 přestože je hlášená míra deprese vysoce variabilní, je ve srovnání s běžnou populací trvale přibližně 2 až 3krát vyšší.,15 Kromě toho, diagnostika deprese u pacientů s MS je náročné, jak mnoho příznaky deprese, jako je únava a změněné spánku, také sladit s MS příznaky.10 deprese může ovlivnit pacienty mnoha způsoby, včetně snížené energie, poznání a celkového vnímání zdraví. Navíc pacienti s depresí mohou mít horší dlouhodobé výsledky v důsledku snížené adherence k předepsaným terapiím.,10 Také, tam je ztráta identity nebo „self“ je jim přiřazen program MS v důsledku fyzických změn a funkční omezení, které může dojít zvláště, když se pacient může již provádět oceňují činnosti nebo povolání.16 výsledků jedné studie zjistilo, že míra nezaměstnanosti u pacientů s MS byla do 10 let od diagnózy až 75%.16
ekonomická zátěž MS je také poměrně významná, protože je považována za druhý nejdražší chronický stav za městnavým srdečním selháním. Je to zhruba 7,5 krát dražší ve srovnání s žádným chronickým stavem.,17 odhadované celkové průměrné náklady na pacienty s MS jsou poměrně variabilní, ale jeden odhad je činí mezi 8528 a 52 244 USD na pacienta za rok.17 kromě toho se náklady zvyšují u pacientů s PPMS a jak se postižení zhoršuje v průběhu onemocnění.17
léčivá Krajina
současná léčba MS se snaží změnit průběh onemocnění, zvládat relapsy a zvládat probíhající příznaky. Terapie modifikující onemocnění (DMTs) jsou zaměřeny na potlačení zánětu CNS a snížení míry exacerbace; většina z nich je proto primárně indikována při léčbě RRMS.,18 první DMT, schválené v roce 1993, byly 3 různé přípravky interferonu-beta (IFNß). Krátce poté byl schválen také glatiramer acetát (GA). Tato schválení následně vyvolala intenzivní farmaceutický výzkum, což vedlo k mnoha dnes dostupným možnostem, které mají různé mechanismy působení a dodávky.19
nejčastější léčebnou strategií pro pacienty s RRMS je injekční monoterapie, jako je IFNß nebo GA.20 IFNß má několik formulací, včetně IFNß-1a, IFNß-1b, a nedávno schválený pegylovaný IFNß-1a., Tato nejnovější formulace přípravku IFNß je navržena tak, aby byla vhodnější pro pacienty s podáváním pouze jednou za 2 týdny a je spojena s méně hlášenými nežádoucími účinky (AEs).21 IFNß indukuje protizánětlivý účinek inhibicí aktivace T-buněk a snížení aktivity matrix metaloproteinázy.22 GA má protizánětlivé účinky podobné účinkům IFNß, protože indukuje protizánětlivé T buňky při downregulaci zánětlivých T buněk.,19,22 od počátečního schválení GA jsou k dispozici další 2 generické verze, včetně formulace užívané 3krát týdně místo denně.19
první perorální léčba fingolimod byla zavedena v roce 2010; je také jediným DMT schváleným pro léčbu MS u dětských pacientů starších 10 let.19,22 Fingolimod je analog sfingosinu; pracuje na změně migrace a sekvestrace lymfocytů v lymfatických uzlinách. Další ústní sfingosin modulátory byly následně schváleny, včetně siponimod v roce 2019 a ozanimod v roce 2020.,22,23
Teriflunomid, ústní lék, který inhibuje biosyntézu pyrimidinových, což způsobuje narušení interakce mezi T lymfocyty a antigen-prezentující buňky, byl představen v 2012.22 Dimethyl-fumarát (DMF) byl představen v roce 2013; aktivuje nukleární faktor erytroidních 2–související s faktorem 2 cesty. DMF má vysokou účinnost, ale je spojena s vysokou rychlostí gastrointestinálního (GI) AEs. To vedlo k vývoji a schválení diroximel fumarátu, který má stejný farmakologicky aktivní metabolit jako DMF—monomethyl—fumarát (MMF) – ale méně přidružených GI AEs., Poté byl v roce 2020 schválen fond peněžního trhu, což také prokázalo méně GI AEs ve srovnání s DMF.22,24,25
konečné perorální činidlo, kladribin, má účinky potlačující imunitu odvozené od inhibice syntézy DNA; bylo schváleno FDA v roce 2019. Vzhledem ke svému bezpečnostnímu profilu se kladribin doporučuje pouze u pacientů, kteří měli nedostatečnou odpověď na jiné terapie. Kladribin je však považován za vysoce účinný, přičemž jedna studie prokázala, že 75% pacientů, kteří ho užívali, zůstalo bez relapsu až 2 roky po léčbě.,19,26
poslední kategorie terapeutických možností zahrnuje intravenózní infuze. Většina z těchto činidel jsou monoklonální protilátky (mAbs), které potlačují imunitní systém působením proti B buňkám. Schválen v roce 2005, první byl natalizumab, mAb, který se váže na buněčnou složku lymfocytů a nepřekračuje hematoencefalickou bariéru.19,22 Natalizumab ukázala významné zvýšení účinnosti léčby ve srovnání s injekční aplikace; nicméně, tam byl také podstatné zvýšení AEs, jako je progresivní multifokální leukoencefalopatie, potenciálně smrtící infekci.,19 dalšími schválenými Mab jsou alemtuzumab a ocrelizumab. Alemtuzumab cílí a vyčerpává buňky exprimující CD52, včetně různých T A B buněk, přirozených zabijáckých buněk a monocytů. Ocrelizumab se zaměřuje na CD20, B-buněčný marker, což vede k vyčerpání B buněk.22 Mitoxantron, další intravenózní terapie pracuje pomocí několika mechanismů vyvolat potlačení imunity, včetně inhibice topoizomerázy, intercalating DNA, a potlačení sekrece cytokinů a imunitní buňky.,22 ačkoli je k dispozici pro použití v MS, mitoxantron se doporučuje pouze jako“ poslední možnost “ léčby kvůli vysoké frekvenci přidružených AEs, včetně kardiomyopatie a malignity.27.
Léčba Výzvy a Budoucí Směry
Jeden z nejvíce výrazné problémy v současné MS spektrum léčby je nedostatek spolehlivých biomarkerů určit nejlepší terapii pro konkrétní pacienty. Nicméně nové markery nalezené v CSF a krevním séru v předběžných studiích nabízejí slib., Například bylo zjištěno, že když dojde k neurologickému postižení, do CSF se uvolní mnoho strukturních buněčných proteinů, včetně neurofilamentových světelných řetězců (NFLs). Bylo prokázáno, že sérum NFLs (sNFLs) jsou úzce korelovány s CSF v krvi, což je důležité, vzhledem k tomu, že odběr vzorků CSF musí být provedeno s lumbální punkce, a opakované lumbální punkce jsou nepraktické.28 v nedávno uzavřené 12leté studii bylo prokázáno, že hladiny sNFL jsou spojeny s věkem, podtypem onemocnění, relapsy, atrofií mozku, aktivitou onemocnění a stavem léčby DMT.,28
přestože jsou výsledky některých vznikajících biomarkerů přesvědčivé, Krajina MS je stále charakterizována celkově nedostatkem osvědčených biomarkerů. Rozhodnutí o tom, jak léčit konkrétního pacienta, se proto opírá o charakteristiky onemocnění a preference pacienta a lékaře.19 Vzhledem ke složitosti MS a obtíže v rozhodování o léčbě při zvažování DMTs, American Academy of Neurology (AAN) vydala pokyny v roce 2018, zahrnující 30 doporučení s cílem pomoci lékařům, když se spustit, přepnout, a zastavit DMTs pro své pacienty.,27 pokyny pro autory, nicméně připustil, že doporučení se objevily od krátkodobých výsledků zkoušek a že různorodost v reálném světě MS populace není dokonale replikována u pacienta bazén v randomizovaných studiích.,27.
AAN také návrhy pro budoucí výzkum s cílem zlepšit rozhodování pro výběr DMT; návrhy zahrnují srovnávací DMT studie, které zahrnují transparentní podávání zpráv v různých členských státech subpopulace; vyhodnocení DMT přínos u pacientů s SPMS, kteří jsou nonambulatory; srovnání velmi aktivní DMTs proti sobě na MS zacházení; a porovnávání DMTs pro CIS léčba.27
kromě problémů při výběru léčby přetrvávají potíže týkající se klinické terminologie, zejména pokud jde o vznikající terapeutické spektrum pro SPMS., Ačkoli fenotypové charakterizace jsou široce používány, nekonzistence se zvyšuje s ohledem na to, jak jsou tyto pojmy aplikovány, zejména regulačními orgány, včetně pojmů „aktivita“, „progrese“ a „zhoršení“.“29 Standardizované terminologie pomáhá usnadnit komunikaci mezi lékaři, snížení heterogenity v populaci přijati na klinických studiích, a aplikovat výsledky klinického hodnocení na správnou populace pacientů.,29 V roce 2020, Mezinárodní Poradní Výbor pro Klinické Studie v MS vydala vyjasnění, pokud jde o definici aktivity pro SPMS, s tím, že úplné definice aktivity by měly být používány a měly by také zahrnovat relapsů nebo zobrazovací funkce zánětlivé aktivity. Dříve mnoho regulačních agentur, jako je FDA, omezilo definici „aktivity“ na klinické relapsy a nezmínilo aktivitu MRI. Kromě zahrnutí aktivity MRI by regulátoři měli také stanovit časový rámec pro aktivitu onemocnění, který je rozhodující pro účinné rozhodování.,29 ačkoli v původních definicích SPMS nebyl definovaný časový rámec nikdy specifikován, výbor doporučil každoročně (minimálně) znovu potvrdit aktivitu onemocnění, aby sledoval změny v průběhu času.29 kromě definice pojmu „činnost“, výbor doporučil, aby lékaři používat obecný termín „zhoršení“ definovat jakýkoli nárůst postižení nebo postižení v důsledku relapsů, a rezervovat termín „postupuje“ u pacientů v progresivní fázi PANÍ,29.
Jako charakterizace MS průběh onemocnění i nadále být objasněn, zlepšení technologie může také pomoci v identifikaci a následné léčbě PANÍ Diagnostické nástroje i nadále zlepšovat a bude pravděpodobně identifikovat slibné biomarkery, které by mohly pomoci při výběru terapie. MRI je základním zobrazovacím nástrojem v diagnostice MS, prognóze a hodnocení odpovědi na léčbu.,30 výzkum pokračuje v rozšiřování používání MRI nejen k odlišení MS od jiných neurologických poruch, ale k identifikaci zobrazovacích biomarkerů, které odrážejí patologické procesy vyskytující se v SPMS.30
Jak se naše chápání MS onemocnění, nástup a progrese i nadále rozšiřovat, tak bude léčba krajina: optimistický scénář, ale ten, který povede k stále obtížnější rozhodnutí poskytovatelů a pacientů při výběru optimální terapie., Stále pokračující zlepší zobrazovací a diagnostické technologie, a díky standardizaci klinických definice a klinické hodnocení, řízení, přesnější a jasnější prognózy na diagnostiku se mohou objevit, pomáhat ve vývoji spolehlivějších algoritmů léčby.