Vydáno: duben 1999

Potenciálně Závažné Nežádoucí Účinky Karbamazepin: Krevní Dyskrazie a Vyrážka

Aktualizovat předepisujícího Lékaře 18: 32-36
. dubna 1999

Medsafe Redakční Tým

Centrum pro Nežádoucí Účinky Monitorování nedávno obdržel 3 zprávy o závažných nežádoucích reakcí s karbamazepinem: těžká cholestatická žloutenka, Stevens-Johnsonův syndrom, a multiorgánové hypersenzitivní s fulminantní selhání jater s následkem smrti.,
Tři publikované studie incidence zkoumaly četnost a závažnost kožních nebo hematologických reakcí s karbamazepinem. Bylo zjištěno, že vyrážka se vyskytuje u přibližně 10% pacientů. Většina se vyskytla v prvních 2 týdnech léčby a byla mírná. V každé ze 2 studií se u jednoho pacienta vyvinula závažná reakce – erythema multiforme a Stevens-Johnsonův syndrom.
Krevní dyskrazie (středně těžké a těžké leukopenie a 1 případ trombocytopenie) se vyskytly s incidencí 2% s mírným změny detekovány až u 30% pacientů., Většina případů se vyvinula během prvního měsíce léčby.
, Aby se snížilo riziko závažných nežádoucích účinků, krevní obraz a fyzikální vyšetření by měly být prováděny během prvních 4-6 týdnech léčby a opakovat tam, kde jsou klinické důvody k obavám. Karbamazepin by měl být stažen nebo dávka snížena, pokud počet bílých krvinek klesne pod 3000/mm3 nebo počet neutrofilů pod 1000/mm3.,

zprávy o závažných hematologických, kožních a jaterních reakcích

Centrum pro sledování nežádoucích účinků (CARM) nedávno obdrželo tři zprávy o závažných nežádoucích účincích s karbamazepinem. Karbamazepin byl původně schválen před 30 lety pro použití jako antikonvulzivum, ale nyní se také používá jako stabilizátor nálady a při léčbě chronické bolesti. Výbor pro léčivé nežádoucí účinky zpochybnil, zda byl profil nežádoucích účinků karbamazepinu dostatečně zvážen, pokud byl použit v těchto podmínkách.,

prvním případem byla cholestatická žloutenka u 48leté ženy léčené karbamazepinem, amitriptylinem a dihydrokodeinem pro chronickou bolest. Karbamazepin byl zahájen měsíc před nástupem příznaků cholestatické žloutenky, která zahrnovala vyrážku, sníženou chuť k jídlu, nevolnost, žloutenku a horečku. Vyšetřování infekčních příčin bylo negativní. Vrchol výsledky funkčních jaterních testů byli bilirubinu 495 µmol/L (normální 2-14 µmol/L), alkalické fosfatázy 879 IU/L (40-130 IU/L) a gama-glutamyltransferázy 499 IU/L (1-35 IU/L)., Zotavení následovalo stažení karbamazepinu a léčba prednisonem.

druhým případem byl Stevens-Johnsonův syndrom u 72letého muže léčeného karbamazepinem po dobu 3 týdnů pro záchvaty. Příznaky se objevily 7 dní po vysazení karbamazepinu a indikovala multireganovou přecitlivělost včetně generalizované vyrážky, otoku, cholestatické hepatitidy, trombocytopenie a nefritidy. Pacient se zotavil po jednom měsíci.

třetí případ byl fatální a také zapojeny multiorgánové hypersenzitivní., Pacient byl 9-letý chlapec, který byl užívání valproátu sodného na 4,5 měsíce a karbamazepin za 2,5 týdny, kdy se příznaky rozvíjet. Měl morbilliformní vyrážku, splenomegalii, konjunktivitidu, purulentní faryngotonsillitidu a lymfadenopatii. Následně došlo k fulminantnímu selhání jater a zemřel kvůli jaterní encefalopatii navzdory transplantaci jater.

databáze WHO obsahuje značný počet zpráv o závažných krevních dyskrasiích a kožních reakcích s karbamazepinem., V únoru 1999 WHO databáze konat 208 zprávy o agranulocytóza, 306 granulocytopenie, 126 aplastické anémie, 227 erythema multiforme, 544 Stevens-Johnsonův syndrom a 168 toxická epidermální nekrolýza z celkem kolem 32 000 zpráv o nežádoucích účincích s karbamazepinem. WHO navíc shromáždila 39 zpráv o selhání jater.

frekvence vyrážky cca. 10%; většinou mírné

Tři užitečné incidence byly provedeny studie k odhadu četnosti a závažnosti vyrážky nebo krevní dyskrazie s karbamazepinem., První studie1 zahrnuty 335 dětí s epilepsií léčených karbamazepinem. Frekvence kožní vyrážka 9,9% (33 dětí), s mladší děti s nižší frekvencí (5.0% pro ty, do 6 let).

typy kožní vyrážky byly následující: erytém kopřivka (n= 7), miliární vyrážka (13), papulární skvrnitá vyrážka (11), trombocytopenická purpura (3) a Stevens-Johnsonův syndrom (2). Jeden z pacientů, u kterých se vyvinul Stevens-Johnsonův syndrom, zpočátku zažil miliární exantém, který postupoval k závažnější reakci na pokračování karbamazepinu.,

Většina vyrážky vyvinut během 2 týdnů & vyřešen 2 týdny po vysazení

kožní vyrážky vyvinut po 8-60 dnů s 88% z nich se objeví do 15 dnů od zahájení léčby. U 2 pacientů byla vyrážka mírná a vyřešena navzdory pokračování karbamazepinu. Dalších 31 pacientů bylo převedeno na alternativní antikonvulzivum se zmizením vyrážky za 1-14 dní. Tři pacienti byli doporučeni na karbamazepin v nižší dávce s opětovným výskytem vyrážky., Hematologické (leukopenie, eozinofilie, trombocytopenie) a jaterní účinky se vyskytly ve 30% případů, ale u žádného pacienta se klinická žloutenka neprojevila.

Další studie 2 zkoumala výskyt vyrážky s karbamazepinem u skupiny 113 dospělých psychiatrických pacientů. Celkem 13 pacientů (11.5%), vyvinuté kožní vyrážka po průměr 12 (rozmezí 9-83) dnů. Průměrný věk a dávka karbamazepinu se významně nelišily mezi pacienty s vyrážkou a bez ní., Typy kožní vyrážky byly následující: erythema multiforme (1), makulární (2), makulopapulární (4), makulopapulární s kopřivkou (2), makulopapulární s puchýřky (1), a špatně popsáno (3). Pouze 2 pacienti měli generalizovanou vyrážku. Tři pacienti, včetně pacienta s multiformním erytémem, vyvinuli skupinu příznaků včetně horečky, myalgie, pruritu, bolesti hlavy a lymfadenopatie. Trvalo 5 týdnů po přerušení léčby erythema multiforme, ale u ostatních pacientů (≤ 13 dní) bylo rozlišení mnohem rychlejší.,

frekvence krevních dyskrasií 2%; většinou mírné

třetí studie byla mnohem větší a zaměřila se na krevní dyskrasie. Tato studie zahrnovala 977 pacientů léčených karbamazepinem, 1251 valproátem sodným a 65 s oběma činidly současně ve srovnání se 1031 pacienty užívajícími desipramin nebo imipramin. Dvacet pět pacientů užívajících antikonvulziva vyvinut střední (WBC 3,000-4,000/mm3) nebo závažné (< 3,000/mm3) leukopenie. Výskyt byl 2% u karbamazepinu, 0, 4% U valproátu sodného, 1, 5% u obou činidel v kombinovaném použití a 0.,3% pro dvě tricyklická antidepresiva. Kromě toho byl jeden případ významné trombocytopenie (destičky < 100 000/mm3) s karbamazepinem. 75% případů leukopenie s karbamazepinem se vyskytlo během 30 dnů od zahájení léčby, ale 2 se vyskytly po více než 100 dnech. Zotavení po vysazení karbamazepinu došlo po 2-14 dnů (průměrně 6,5 dne), ale u některých pacientů karbamazepin pokračovala s rozlišením leukopenie. Šest pacientů bylo převedeno na valproát bez recidivy leukopenie., V této studii nebyla zmíněna kožní vyrážka.

Hematologické sledování může snížit riziko závažných reakcí

Od těchto studiích výskyt kožní vyrážka s karbamazepinem se zdá být kolem 10%, s nižší sazby pozorovat u malých dětí. Těžká vyrážka je vzácná, možná kolem 0,5%. Vyrážky jsou obvykle časného nástupu (1-2 týdny) a zdá se, že jsou alergické povahy. Dosud nebylo možné identifikovat prediktory (např., povaha vyrážka, nebo hematologické parametry) pro vyrážky, která bude postupovat k závažné a život ohrožující události, možná v doprovodu kostní dřeně a multiorgánové postižení. V některých případech byla pokračující léčba bezpečná. V těchto studiích může být, že vyrážky nepostoupily do vážných stavů kvůli vysoké úrovni monitorování.

krevní dyskrazie se vyskytují přibližně ve 2% případů. Nejčastěji se jedná o přechodnou leukopenii, která se řeší pokračující léčbou, ale v některých případech může dojít k závažnému potlačení kostní dřeně., Křížová citlivost s jinými antikonvulzivy není normou, i když se může objevit, zejména pokud je událost závažná a zahrnuje multiorgánové zapojení.4 pragmatický přístup k riziku závažné krevní dyskrazie je provádět krevní obraz během prvních 4-6 týdnech léčby, nejlépe kolem 4 týdnů, a opakujte test, pokud existují klinické důvody k obavám. Větší ostražitost může být vhodná u pacientů s předchozí přecitlivělostí na léky nebo nízkým krevním počtem před léčbou., Karbamazepin by měl být přerušen5 nebo dávka snížena, pokud počet bílých krvinek klesne pod 3000 / mm3 nebo počet neutrofilů pod 1000/mm3.

karbamazepin je také spojen s účinky CNS včetně závratě, bolesti hlavy, ataxie, ospalosti, únavy a diplopie a gastrointestinálních účinků, zejména nevolnosti a zvracení.6 Tyto účinky se často vyskytují na začátku léčby a během několika dnů se snižují s pokračující léčbou nebo snížením dávky., Karbamazepin může také způsobit hyponatrémii a sníženou osmolalitu plazmy anti-diuretickým hormonálním účinkem, což vede k letargii, zvracení, bolesti hlavy, duševnímu zmatku a neurologickým abnormalitám.

karbamazepin je relativně bezpečný lék, přestože má sklon způsobovat závažné a život ohrožující krevní dyskrazie a potlačení kostní dřeně. Jejich riziko může být sníženo hematologickým monitorováním a fyzikálním vyšetřením pacientů během prvních 4-6 týdnů.

  1. Konishi t, Naganuma Y, Hongo k, Murakami M, Yamatani M, Okada T., Carbamazepine-induced skin rash in children with epilepsy.Eur J Pediatr 1993;152:605-8.
  2. Kramlinger KG, Phillips KA, Post RM. Rash complicating carbamazepine treatment. J Clin Psychopharmacology 1994;14:408-13.
  3. Tohen M, Castillo J, Baldessarini RJ, Zarate C, Kando JC. Blood dyscrasias with carbamazepine and valproate: a pharmacoepidemiological study of 2,228 patients at risk. Am J Psychiatry 1995;152:413-8.
  4. Havill S, Rademaker M. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome.Prescriber Update No.16, p. 28-31, Apr 1998.
  5. Dukes MNG. Anticonvulsants., V Dukes MNG (Ed). Meylerovy vedlejší účinky léků 13. Edn. 1996: Amsterdam, s. 147.
  6. McNamara JO. Léky účinné při terapiích epilepsie. V Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Goodman Gilman A (Eds). Goodman & Gilman je farmakologický základ terapeutik. 9. Edn. 1996: New York, s. 474.