KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Raloxifen estrogen agonista/antagonista, commonlyreferred jako selektivní modulátor estrogenových receptorů (SERM). Biologickéakce raloxifenu jsou do značné míry zprostředkovány vazbou na estrogenové receptory.Tato vazba má za následek aktivaci estrogenních cest v některých tkáních(agonismus) a blokádu estrogenních cest v jiných (antagonismus)., Agonistický nebo antagonistický účinek raloxifenu závisí na rozsahu koaktivátorů a korepresorů do cílových stimulátorů estrogenového receptoru (ER).

zdá se, že Raloxifen působí jako estrogenový agonista v bone.It snižuje resorpci kostí a obrat kostí, zvyšuje minerální hustotu kostí (BMD) a snižuje výskyt zlomenin. Předklinické údaje ukazují, žeraloxifen je antagonista estrogenu v děložních a prsních tkáních. Tyto výsledky jsou v souladu s nálezy v klinických studiích, které naznačují, že nemá estrogenové účinky na dělohu a prsní tkáň.,

farmakodynamika

snížení hladin estrogenu po ooforektomii ormenopauze vede ke zvýšení kostní resorpce a zrychlené úbytku kostní hmoty. Boneje zpočátku rychle ztracen, protože kompenzační nárůst tvorby kostíje nedostatečná k vyrovnání resorpčních ztrát. Kromě ztráty estrogenu může být tato nerovnováha mezi resorpcí a tvorbou způsobena věkem souvisejícímimpair osteoblastů nebo jejich prekurzorů. U některých žen tyto změnybude nakonec vést ke snížení kostní hmoty, osteoporóze a zvýšenému rizikupro zlomeniny, zejména páteře, kyčle a zápěstí., Zlomeniny obratlovcůjsou nejčastějším typem osteoporotické zlomeniny u postmenopauzálních žen.

V obou prevenci a léčbu osteoporózy studiích přípravek EVISTA terapie za následek konzistentní, statisticky významné potlačení ofbone resorpce a kostní novotvorby, jak se odráží změny v sérových a urinemarkers kostního obratu (např. kostní specifická alkalická fosfatáza,osteokalcin a kolagen rozkladných produktů). Potlačení obratů kostí bylo zřejmé o 3 měsíce a přetrvávalo po dobu 36 měsíců a 24 měsíců pozorování.,

V 31 týdnu, open-label, radiocalcium kinetika studie, 33early postmenopauzálních žen byli randomizováni do skupiny léčené jednou denně EVISTA60 mg, cyklické estrogen/progestin (0.625 mg konjugovaných estrogenů denně s 5 mgmedroxyprogesterone acetátu denně po dobu prvních 2 týdnů každý měsíc ), nebo žádná léčba. Léčby buď přípravek EVISTA nebo hormonální terapie wasassociated se sníženou kostní resorpce a pozitivní posun v rovnováhu vápníku(-82 mg Ca/den a +60 mg Ca/den, respektive za EVISTA a -162 mg Ca/proti +91 mg Ca/den, respektive pro hormonální terapie).,

Tam byly malé snížení celkového sérového vápníku,anorganického fosfátu, celkové bílkoviny a albuminu, které byly obecně lessermagnitude než snižuje pozorované během estrogenové nebo hormonální terapie. Plateletcount byl také mírně snížen a nelišil se od estrogenové terapie.

Farmakokinetika

dispozice raloxifen byl hodnocen u více než 3000 žen po menopauze ve vybraných raloxifen osteoporóza léčbu a prevenci klinických studiích, pomocí populace přístup., Farmakokinetickédata byla také získána v konvenčních farmakologických studiích u 292postmenopauzálních žen. Raloxifen vykazuje vysokou variabilitu v rámci subjektu (přibližně 30% variační koeficient) většiny farmakokinetických parametrů. Tabulka 3 shrnuje farmakokinetické parametry raloxifenu.

absorpce

Raloxifen se rychle vstřebává po perorálním podání.Přibližně 60% perorální dávky je absorbováno, ale presystemická glukuronidekonjugace je rozsáhlá. Absolutní biologická dostupnost raloxifenu je 2%., Doba dosažení průměrné maximální plazmatické koncentrace a biologické dostupnosti jsou funkce systémové interkonverze a enterohepatického cyklování raloxifenu a jeho metabolitů.

Podávání raloxifenu HCl s standardizovaný,vysoce tučným jídlem zvyšuje vstřebávání raloxifen (Cmax 28% a AUC o 16%),ale nevede ke klinicky významné změny systémové expozice. Evistacmůže být podáván bez ohledu na jídlo.,

Distribuce

Po perorálním podání jednotlivých dávek rangingfrom 30 do 150 mg raloxifen Hydrochlorid, zdánlivý distribuční objem is2348 L/kg a nezávisí na dávce.

raloxifen a konjugáty monoglukuronidu jsou vysoce (95%) vázány na plazmatické proteiny. Raloxifen se váže jak na albumin, tak na glykoprotein kyseliny A1, ale ne na globulin vázající steroidy.

metabolismus

biotransformace a dispozice raloxifenu u lidíbyly stanoveny po perorálním podání 14C-labeledraloxifenu., Raloxifen podléhá rozsáhlému metabolismu prvního průchodu do konjugátů glukuronidu: raloxifen-4 ‚- glukuronid, raloxifen-6-glukuronid a raloxifen-6, 4‘-diglukuronid. Nebyly zjištěny žádné jinémetabolity, které by poskytovaly silné důkazy o tom, že raloxifen není metabolizován cestami cytochromu P450. Nekonjugovaný raloxifen obsahuje méněnež 1% celkového radioaktivně značeného materiálu v plazmě. Terminální log-linearporce křivek plazmatické koncentrace raloxifenu a glukuronidů jsou obecně paralelní., To odpovídá interkonverzi raloxifenea metabolitů glukuronidu.

po intravenózním podání se raloxifen zvyšuje rychlostí přibližující se průtoku krve játry. Zdánlivá perorální clearance is44.1 L/kg. hod. Raloxifen a jeho glukuronid konjugáty jsou interconverted byreversible systémový metabolismus a enterohepatální cyklistika, čímž prolongingits poločas eliminace z plazmy na 27,7 hodiny po perorálním podání.

vyplývá z jednorázových perorálních dávek prediktivní farmakokinetiky raloxifenu. Po chronickém dávkování se clearance pohybuje od40 do 60 L/kg•hod., Zvyšující se dávky raloxifenu HCl (v rozmezí od 30 do 150 mg) mají za následek o něco méně než proporcionální zvýšení plochy pod křivkou koncentrace času (AUC).

vylučování

Raloxifen se primárně vylučuje ve stolici a méně než0, 2% se vylučuje nezměněným močí. Méně než 6% dávky raloxifenu jeeliminováno v moči jako konjugáty glukuronidu.,

Tabulka 3: Shrnutí Raloxifen PharmacokineticParameters ve Zdravé Postmenopauzální Ženy

Zvláštní Populace

Dětské – farmakokinetika raloxifen americké byla hodnocena v pediatrické populaci .

geriatrické – nebyly zjištěny žádné rozdíly ve farmakokinetice raloxifenu s ohledem na věk (rozmezí 42 až 84 let) .

pohlaví-celkový rozsah expozice a oralclearance, normalizovaný pro štíhlou tělesnou hmotnost, se významně nelišímezi dobrovolníky žen a mužů odpovídajícími věku.,

Závod – Farmakokinetické rozdíly v závislosti na racehave zkoumán v roce 1712 žen, včetně 97.5% Bílý, 1.0% Asijské, 0.7%Hispánců, a 0,5% Černá v klinickém hodnocení léčby osteoporózy a v 1053 žen,včetně 93.5% Bílá, 4.3% Hispánců, 1.2% Asie, a 0,5% Černá v theosteoporosis preventivních studiích. Mezi těmito skupinami nebyly patrné rozdíly v plazmatických koncentracích aloxifenu; vliv přípravku však nelze jednoznačně určit.,

Poškození Ledvin – V osteoporózy, léčbu a prevenci studií, koncentrace raloxifenu u žen s mírnou renalimpairment jsou podobné ženy s normální clearance kreatininu. Když singledose 120 mg raloxifenu báze HCl byl podán 10 renální postižení mužů a 10 zdravých mužů (CrCl > 80 mL/min) je plazmatická raloxifeneconcentrations bylo 122% (AUC0-∞) vyšší u osob s poškozenou funkcí ledvin patientsthan těch zdravých dobrovolníků. Raloxifen by měl být používán s opatrností vpacientů se středně závažným nebo závažným poškozením ledvin .,

Poškození Jater – dispozice raloxifenewas ve srovnání u 9 pacientů s mírnou (Child-Pugh Třída A) poruchou funkce jater(celkový bilirubin v rozmezí od 0,6 do 2 mg/dL), 8 subjektů s normální hepaticfunction po jednorázové dávce 60 mg raloxifen Hydrochlorid. Zdánlivá clearance raloxifenu byla snížena o 56% a poločas raloxifenu nebyl u pacientů s mírnou poruchou funkce jater změněn. Plazmatické koncentrace raloxifenu bylypřibližně o 150% vyšší než u zdravých dobrovolníků a korelovaliscelkové koncentrace bilirubinu., Farmakokinetika raloxifenu nebyla hodnocena u pacientů se středně závažným nebo závažným poškozením jater. Raloxifenby měl být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater .

lékové Interakce

Cholestyramin – Cholestyramin, anion exchangeresin, způsobuje 60% snížení vstřebávání a enterohepatální cyklistika ofraloxifene po jediné dávce. Ačkoli není specificky studován, předpokládá seže jiné aniontové výměnné pryskyřice by měly podobný účinek .

Warfarin – in vitro raloxifen neinteragoval s vazbou warfarinu., Současné podávání EVISTY andwarfarinu, kumarinového derivátu, bylo hodnoceno ve studii s jednou dávkou. V této studii raloxifen neměl žádný vliv na farmakokinetiku warfarinu.V jednorázové dávce však bylo pozorováno 10% snížení protrombinového času. Ve studii léčby osteoporózy nebyly klinicky relevantníúčinky souběžného podávání warfarinu na plazmatické koncentrace raloxifenu .,

Další Vysoce Vázán na Bílkoviny Drogy – V theosteoporosis hodnocení léčby, nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní účinky nežfinančníin podávání dalších vysoce vázán na bílkoviny léky (např. gemfibrozil) onplasma koncentrace raloxifenu. In vitro raloxifen neinteragoval svázání fenytoinu, tamoxifenu nebo warfarinu (viz výše) .

koncentrace ampicilinu a amoxicilinu – vrchol raloxifenu a celkový rozsah absorpce jsou sníženy o 28% a 14% při současném podávání ampicilinu., Tyto redukce jsou konzistentnís poklesem enterohepatického cyklování spojeného s antibiotickou redukcí bakterií. Systémová expozice a míra eliminace aloxifenu však nebyly ovlivněny. Ve studii léčby osteoporózy nemělo současné podávání amoxicilinu žádné zřetelné rozdíly v plazmatických raloxifenekoncentracích .

antacida-současné podávání kalciumkarbonátu nebo hydroxidu hlinitého a hořečnatého antacida neovlivňuje systémovou expozici raloxifenu .,

Kortikosteroidy – chronické podávání ofraloxifene u postmenopauzálních žen nemá žádný vliv na farmakokinetiku ofmethylprednisolone podání jedné perorální dávce .

Digoxin-Raloxifen nemá žádný vliv nafarmakokinetiku digoxinu .

cyklosporin-současné podávání přípravku Evista s cyklosporinem nebylo studováno.

látky snižující hladinu lipidů-současné podávání přípravku EVISTA s činidly snižujícími hladinu lipidů nebylo studováno.,

Toxikologie a / nebo farmakologie zvířat

skeletální účinky léčby raloxifenem byly hodnoceny u ovariektomizovaných potkanů a opic. U potkanů zabránil raloxifenzvýšená resorpce kostí a ztráta kostí po ovariektomii. Byly pozitivní účinky raloxifenu na pevnost kostí, ale účinky se s časem lišily. Cynomolgusmonkeys byly léčeny raloxifenem nebo konjugovanými estrogeny po dobu 2 let. Interms kostních cyklů, to je ekvivalentní přibližně 6 let u lidí.,Raloxifen a estrogen potlačily obrat kostí a zvýšily BMD vbřišní páteře a centrální rakovinné kosti proximální holenní kosti. V tomtozvířský model, tam byla pozitivní korelace mezi vertebrální kompresívýstupní síly a BMD bederní páteře.

histologické vyšetření kostí u potkanů a monkeystreovaných raloxifenem neprokázalo žádné známky tkaných defektů kostní tkáně, fibrózy dřeně nebo mineralizace.,

Tyto výsledky jsou konzistentní s údaji z lidské studiesof radiocalcium kinetika a markery kostního metabolismu, a jsou v souladu účinek EVISTA jako kosterní antiresorpčních agent.

Klinické Studie

Léčba Postmenopauzální Osteoporózy

Účinek Na Výskyt Zlomenin

účinky EVISTA na výskyt zlomenin a BMD inpostmenopausal žen s osteoporózou byly zkoumány na 3 roky v largerandomized, placebo-kontrolované, dvojitě slepé mezinárodní osteoporosistreatment soud (VÍCE)., Všechny zlomeniny obratlů byly diagnostikovány radiograficky;některé z těchto zlomenin byly také spojeny s příznaky (tj. klinickéfraktury). Sledovaná populace sestávala z 7705 postmenopauzálních žen withosteoporosis definována jako: a) nízká BMD (obratlů nebo hip BMD alespoň 2,5 standardních odchylek pod střední hodnotou pro mladé zdravé ženy) bez baselinevertebral zlomeniny nebo b) jeden nebo více výchozí zlomeniny obratlů. Ženy v této studii měly střední věk 67 let (rozmezí 31 až 80) a amedian čas od menopauzy 19 let.,

účinek na minerální hustotu kostí

EVISTA, 60 mg podávané jednou denně, zvýšená Spinea hip BMD o 2 až 3%. Přípravek EVISTA se snížil výskyt první vertebralfracture od 4,3% pro placebo 1,9% pro EVISTA (relativní snížení rizika =55%) a následné zlomeniny obratlů z 20,2% u placeba na 14,1% forEVISTA (relativní snížení rizika = 30%) (viz Tabulka 4). Všechny ženy ve studiipřijal vápník (500 mg / den) a vitamín D (400 až 600 IU/den). EVISTA snížil výskyt zlomenin obratlů bez ohledu na to, zda pacienti měli při vstupu do studie vertebralfracture., Snížení výskytu zlomenin obratlů bylo většínež by mohlo být zaznamenáno zvýšením samotného BMD.

Tabulka 4: Účinky přípravku EVISTA na Riziko VertebralFractures

průměrná procentuální změna BMD od výchozích hodnot forEVISTA byl statisticky významně větší než u placeba na eachskeletal místě (viz Tabulka 5).

Tabulka 5: EVISTA – (60 mg jednou denně) související Zvýšenív BMD pro studii léčby osteoporózy vyjádřenou jako střední Procentazvýšení vs., Placebob,c

Site Time
12 Months % 24 Months % 36 Months %
Lumbar Spine 2.0 2.6 2.6
Femoral Neck 1.3 1.9 2.1
Ultradistal Radius NDd 2.2 NDd
Distal Radius NDd 0.,9 NDd
Celkem NDd 1.1 NDd
aNote: všechny BMD zvyšuje byly významné(p < 0.001).
bIntent-to-treat analýza; Poslední pozorování provádí vpřed.
cAll pacienti dostávali vápník a vitamín D.
dND = not done (celkové tělo a poloměr BMD byly měřeny pouze při 24měsících).

Přerušení od studie bylo nutné whenexcessive kostní ztráty nebo více incidentu zlomeniny obratlů došlo., Suchdiscontinuation byla statisticky významně častější v placebové skupině(o 3,7%) než v EVISTA skupiny (1.1%).

kostní histologie

kostní biopsie pro kvalitativní a kvantitativníhistomorfometrii byly získány na začátku léčby a po 2 letech léčby.Pro všechny indexy bylo hodnoceno 56 párových biopsií. U pacientů léčených přípravkem EVISTA došlo ke statisticky významnému poklesu rychlosti tvorby kostní tkáně v souladu se snížením obratu kostí., Normální bonekvalita byla zachována; konkrétně, po 2 letech léčby neexistovaly žádné důkazy o osteomalacii,fibróze dřeně, buněčné toxicitě nebo tkané kosti.

účinek na Endometrium

tloušťka endometria byla každoročně hodnocena v podmnožině studované populace (1781 pacientů) po dobu 3 let. Ženy léčené placebem hada 0,27 mm znamenají pokles oproti výchozím hodnotám v tloušťce endometria po dobu 3 let, zatímco ženy léčené přípravkem EVISTA měly průměrný nárůst o 0, 06 mm., Pacienti ve studii osteoporosistreatment nebyli vyšetřeni na začátku nebo vyloučeni na již existující endometrionebo děložní onemocnění. Tato studie nebyla speciálně navržena k zjištěníendometriální polypy. V průběhu 36 měsíců studia, klinicky orhistologically benigní endometriální polypy hlášeny v 17 1999placebo léčených žen, 37 z roku 1948 léčených přípravkem EVISTA ženy, a v 31 2010 womentreated s raloxifen Hydrochlorid v dávce 120 mg/den. Mezi ženami léčenými přípravkem EVISTA a placebem nebyl žádný rozdíl v incidencích karcinomu endometria, vaginálního krvácení nebo vaginálního výtoku.,

Prevence Postmenopauzální Osteoporózy

účinky EVISTA na BMD u žen po menopauze wereexamined ve třech randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených osteoporosisprevention zkoušky: (1) severoamerický soud zapsal 544 žen; (2) aEuropean soudu, 601 žen; a (3) mezinárodní soud, 619 žen, kteří měli undergonehysterectomy. V těchto studiích dostávaly všechny ženy doplnění vápníku (400 až 600 mg/den). Ženy zařazené do těchto studií měly střední věk 54 let a střední čas od menopauzy 5 let (méně než 1 rok do 15 letpostmenopauza)., Většina žen byla bílá (93,5%). Ženy bylyzahrnuto, pokud mají BMD páteře mezi 2,5 standardními odchylkami pod a 2standardní odchylky nad střední hodnotou pro zdravé mladé ženy. Střední Tscores (počet směrodatných odchylek nad nebo pod průměrem u zdravých youngwomen) pro tři studiích se pohybovala od -1.01 na -0.74 pro páteř BMD a ženy s normální a nízkou hodnotou BMD., EVISTA 60 mg podáván oncedaily, vyrobené zvýšení kostní hmoty versus vápník sám, asreflected tím, dual-energy x-ray absorptiometric (OVLADAČ?) měření kyčel,páteř a celková hodnota BMD.

účinek na minerální hustotu kostí

ve srovnání s placebem bylo zvýšení BMD pro každou ze tří studií statisticky významné po 12 měsících a bylo udržováno po 24 měsících (viz Tabulka 6). Skupiny placeba ztratily přibližně 1% BMD během 24 měsíců.,

Tabulka 6: EVISTA- (60 mg Jednou Denně) Týkající Increasesin BMD pro Tři Studie Prevence Osteoporózy Vyjádřené jako MeanPercentage Zvýšení vs. Placebob na 24 Monthsc

přípravek EVISTA také zvýšila BMD v porovnání s placebem v celkovým tělo o 1,3% na 2,0% a v wardův Trojúhelník (hip) o 3,1% na 4,0%. Účinky přípravku EVISTA na BMD předloktí byly mezi studiemi nekonzistentní. Ve studii EU, Evistazabránila úbytku kostní hmoty v ultradistálním poloměru, zatímco ve studii NA to nedošlo (viz Obrázek 1).,

Obrázek 1: Total hip kostní minerální hustota meanpercentage změna od výchozí hodnoty

Vliv Na Endometrium

V placebem kontrolovaných studií prevence osteoporózy,tloušťka endometria byla hodnocena každých 6 měsíců (24 měsíců) bytransvaginal ultrasonografie (TVU). Celkem bylo provedeno 2978 měření TVUZ 831 žen ve všech dávkových skupinách. Placebem léčené ženy měly 0.,04mm průměrné zvýšení oproti výchozím hodnotám v tloušťce endometria za 2 roky, kdy ženy léčené přípravkem EVISTA měly průměrný nárůst o 0,09 mm. Tloušťka endometria u žen léčených raloxifenem byla nerozeznatelná od placeba.Nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi skupinami raloxifenu a placeba s ohledem na výskyt hlášeného vaginálního krvácení.,

Snížení Rizika Invazivního Karcinomu Prsu U Postmenopauzálních Žen S Osteoporózou

VÍCE Pokusů

účinek EVISTA na výskyt mateřského cancerwas hodnocena jako sekundární bezpečnost koncového bodu v randomizované,placebo-kontrolované, dvojitě slepé mezinárodní studii k léčbě osteoporózy inpostmenopausal ženy . Po 4 letech, přípravek EVISTA, 60 mg podávaný jednou denně, snížení incidence všech karcinomů prsu o 62%,ve srovnání s placebem (HR 0.38, 95% CI, 0.22-0.67). EVISTA snížil výskyt invazivního karcinomu prsu o 71% ve srovnání s placebem (ARR 3.,1 na 1000ženy-roky); to bylo způsobeno především 80% snížením incidencepozitivní invazivní karcinom prsu ve skupině EVISTA ve srovnání s placebem.Tabulka 7 představuje účinnost a vybrané výsledky bezpečnosti.

ZÁKLADNÍ Zkušební

účinek EVISTA na výskyt invazních breastcancer byl vyhodnocen pro další 4 roky v navazující studii provedené v asubset žen po menopauze původně se zapsal do VÍCE osteoporosistreatment soudu. Ženy nebyly re-randomizovány; přiřazení léčby odterapeutická studie osteoporózy byla provedena před touto studií., Přípravek EVISTA, 60 mg podávaný jednou denně, snížení incidence invazivního karcinomu prsu by56%, ve srovnání s placebem (ARR 3.0 na 1 000 žen-roků); to bylo primarilydue k 63% snížení výskytu ER-pozitivního invazivního karcinomu cancerin na EVISTA skupině ve srovnání s placebem. Nedošlo k žádnému sníženídůvěra ER-negativního karcinomu prsu. Ve studii léčby osteoporózy anásledující studie, nebyl žádný rozdíl ve výskytu neinvazivního karcinomu prsu mezi skupinami EVISTA a placebo. Tabulka 7 představuje účinnost aVybrané výsledky bezpečnosti.,

V podskupině žen po menopauze po dobu až 8 let od randomizace ve VÍCE ke konci ZÁKLADNÍ přípravek EVISTA 60 mg administeredonce denně, snižuje incidenci invazivního karcinomu prsu o 60% v womenassigned EVISTA (N=1355) ve srovnání s placebem (N=1286) (HR 0.40, 95% CI 0,21 A 0.77; ARR 1.95 na 1 000 žen-roků), a to především díky 65% reductionin výskyt ER-pozitivním karcinomem prsu invazivní, v EVISTA groupcompared s placebem.

Tabulka 7: EVISTA (60 mg jednou denně) vs., Placebo onOutcomes u Postmenopauzálních Žen s Osteoporózou

RUTH Soudu

účinek EVISTA na výskyt invazních breastcancer byla hodnocena v randomizované, placebo-kontrolované, dvojitě slepé mezinárodní studii v 10,101 postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem ofcoronary události. Ženy v této studii byl medián věku 67.6 let (range55-92) a byli sledováni po medián 5,6 let (v rozmezí 0.01-7.1).Osmdesát čtyři procent bylo bílých, 9,8% žen hlásilo příbuzný prvního stupně s anamnézou rakoviny prsu a 41.,4% žen, 5-rok predictedrisk invazivní rakoviny prsu ≥ 1.66% na základě modifikované Gail model.

přípravek EVISTA 60 mg podávaný jednou denně, snížení theincidence invazivní rakoviny prsu o 44% ve srovnání s placebem ; to bylo způsobeno především k 55% snížení estrogen receptor (ER)-pozitivním karcinomem prsu invazivní, v theEVISTA skupině ve srovnání s placebem (ARR 1,2 na 1 000 žen-roků). U ER-negativního invazivního karcinomu prsu nedošlo k žádné redukci. Tabulka 8 představuje účinnost aVybrané výsledky bezpečnosti.

tabulka 8: EVISTA (60 mg jednou denně) vs., Placebo onOutcomes u Postmenopauzálních Žen se Zvýšeným Rizikem Závažných Koronárních Příhod

účinek EVISTA ve snižování incidence ofinvasive rakovina prsu byla konzistentní mezi ženami nad nebo pod 65 let nebo s 5-rok předpověděl invazivní riziko rakoviny prsu, na základě modifikované Gailmodel, < 1.66% nebo ≥ 1.66%.,

Snížení Rizika Invazivního Karcinomu Prsu U Postmenopauzálních Žen s Vysokým Rizikem vzniku Invazivního Karcinomu Prsu

STAR Trial

účinky přípravku EVISTA 60 mg/den versus tamoxifen 20 mg/den po dobu 5 let na snížení incidence invazivního karcinomu prsu wereassessed v 19,747 postmenopauzálních žen v randomizované, doubleblind trialconducted v Severní Americe National Surgical Adjuvant Breast a BowelProject a sponzorované National Cancer Institute. Ženy v této studii byl průměrný věk 58,5 let (rozmezí 35 – 83), 5-rok předpověděl invasivebreast riziko rakoviny 4.,03% (rozmezí 1.66-23.61%), a 9,1% historie oflobular karcinom in situ (LCIS). Více než 93% účastníků bylo bílých. Od 31. prosince 2005 činila střední doba sledování 4,3 roku (rozmezí 0,07-6,50 roku).

přípravek EVISTA nebyl lepší než tamoxifen při snižování výskytu invazivního karcinomu prsu. Pozorovaná incidence invazivnírakovina prsu byla EVISTA 4, 4 a tamoxifen 4, 3 na 1000 žen ročně. Výsledky z noninferioritu analýzy jsou v souladu s EVISTA potenciálně losingup až 35% tamoxifen vliv na snížení invazivní rakoviny prsu., Účinky každé léčby pro invazivní rakovina prsu byla konzistentní, když womenwere porovnání podle základní věku, historii LCIS, historie atypicalhyperplasia, 5-rok předpokládané riziko vzniku rakoviny prsu tím, že upravený Gail model,nebo počet příbuzných s historií rakoviny prsu. Ve skupině tamoxifenů se ve srovnání se skupinou EVISTA vyskytlo méně rakovin noninvasivebreast.Tabulka 9 představuje účinnost a vybrané výsledky bezpečnosti.

Tabulka 9: EVISTA (60 mg jednou denně) vs., Tamoxifen (20 mg Jednou Denně) na Výsledky u Postmenopauzálních Žen se Zvýšeným Rizikem pro InvasiveBreast Rakoviny

Účinky Na Kardiovaskulární Nemoci

V randomizované, placebo-kontrolované, dvojitě-zaslepené klinické hodnocení (RUTH) 10,101 postmenopauzálních žen withdocumented ischemickou chorobou srdeční, nebo zvýšeným rizikem koronárních příhod, nocardiovascular prospěch byla prokázána po léčbě přípravkem EVISTA 60 mg oncedaily pro medián follow-up 5,6 let., Žádné významné zvýšení nebo poklesbyla pozorována u koronárních příhod (smrt z koronárních příčin, nefatální infarkt myokardu nebo hospitalizace pro akutní koronární syndrom). Anincreased riziko úmrtí v důsledku cévní mozkové příhody po léčbě přípravkem EVISTA bylo zjištěno:59 (o 1,2%) léčených přípravkem EVISTA ženy zemřely v důsledku cévní mozkové příhody ve srovnání s 39 (o 0,8%)pacientů léčených placebem ženy (2.2 versus 1,5 na 1000 žen-roků; poměr rizik 1.49;95% interval spolehlivosti, 1.00-2.24; p=0.0499). Incidence cévní mozkové příhody se významně lišila mezi léčebnými skupinami (249 s přípravkem EVISTA versus224 s placebem ; poměr rizika 1.,10; 95% interval spolehlivosti 0,92-1,32; p=0,30; 9,5 versus 8,6 na 1000 žen-let).