Abstrakt
Výzkum vedl v posledních letech k uznání významu nealkoholické mastných onemocnění jater (NAFLD) a jeho vztah k metabolickým syndromem (MS). To vedlo k rostoucímu zájmu o potenciální prognostickou hodnotu NAFLD pro nepříznivé kardiovaskulární onemocnění (CVD) výsledek. Na druhé straně je velmi důležité hledat nové rizikové faktory pro vývoj a progresi chronického onemocnění ledvin (CKD)., Rostoucí důkazy naznačují, že MS je důležitým faktorem v patogenezi CKD. Nejlepším potvrzením tohoto patogenního spojení je hypertenzní a diabetická nefropatie jako hlavní příčiny CKD. Kromě toho možná souvislost mezi NAFLD a CKD také přitahovala zájem o výzkum a nedávná data naznačují souvislost mezi těmito dvěma podmínkami. Tato zjištění vyvolala obavy, že NAFLD může být novým a přidaným rizikovým faktorem pro vývoj a progresi CKD., NAFLD a CKD sdílet některé důležité kardiometabolického rizika faktorů a možných společných patofyziologických mechanismů, a oba jsou spojeny se zvýšeným rizikem nehody CVD události. Proto, společných faktorů, které ovlivňují patogenezi NAFLD a CKD může být inzulinové rezistence, oxidačního stresu, aktivace sýřených-angiotensinového systému, a nepřiměřené sekrece zánětlivých cytokinů tím, že steatotic a zánět jater.
1., Úvod
Chronické onemocnění ledvin (CKD) je celosvětový zdravotní problém a podle údajů ze Spojených Států populační Třetí Národní Zdraví a Výživa Zkouška Survey (NHANES III) prevalence CKD ve Spojených Státech je přibližně 13% . V Evropě je prevalence CKD velmi podobná Spojeným státům. Kromě toho se podle posledních údajů odhaduje, že více než 1, 1 milionu pacientů má na celém světě end-stage-renal disease (ESRD)., Dnes, to je dobře známo, že kardiovaskulární onemocnění (CVD) jsou hlavní příčinou morbidity a mortality u CKD pacientů, a oni jsou zodpovědní za téměř 40% hospitalizací a 50% úmrtí u těchto pacientů. U méně než poloviny pacientů s CKD se vyvine ESRD a většina z nich zemře na arteriosklerotické CVD před rozvojem ESRD a potřebou renální substituční terapie .
nealkoholické mastné onemocnění jater (NAFLD) je jednou z nejčastějších forem onemocnění jater v západních zemích., V závislosti na použitých diagnostických kritériích se prevalence NAFLD pohybuje od 10% do 24% v běžné populaci. Prevalence NAFLD se zvyšuje s věkem, z méně než 20% lidí mladších 20 k více, než 40% u lidí nad 60 let. To se vyskytuje u lidí, kteří nemají konzumovat velké množství alkoholu. Klinické spektrum NAFLD se pohybuje od prosté steatózy k nealkoholické steatohepatitis (NASH), cirhóza a hepatocelulární karcinom ., Dnes se předpokládá, že NAFLD je jaterní projev metabolického syndromu (MS), a proto úzce souvisí s kardiovaskulární morbiditou a mortalitou. Podle literatury, ve velké většině případů NAFLD vzniká ve spolupráci s jedním nebo více funkcí metabolického syndromu, a to, inzulínová rezistence, diabetes mellitus, centrální obezita, dyslipidémie a hypertenze. Nedávné údaje navíc podporují hypotézu, že samotný NAFLD může přispět k vyššímu riziku CVD nezávisle na jiných prognostických rizikových faktorech., Také, nové nálezy podporují možnost, že NAFLD a aterosklerózy sdílet společné molekulární mediátory a že NAFLD není jen značka, ale také rané mediátora aterosklerózy .
Jak bylo uvedeno výše, výzkumy v posledních letech vedly k uznání významu NAFLD a jeho vztah k PANÍ To vedlo k rostoucí zájem o potenciální prognostické hodnoty NAFLD pro nepříznivé CVD výsledek . Na druhé straně je velmi důležité hledat nové rizikové faktory pro vývoj a progresi CKD., Kromě toho možná souvislost mezi NAFLD a CKD také přitahovala zájem o výzkum a nedávná data naznačují souvislost mezi těmito dvěma podmínkami. Tato zjištění vyvolala obavy, že NAFLD může být novým a přidaným rizikovým faktorem pro vývoj a progresi CKD. NAFLD a CKD sdílet některé důležité kardiometabolického rizika faktorů a možných společných patofyziologických mechanismů, a oba jsou spojeny se zvýšeným rizikem nehody CVD události ., Patofyziologická vazba mezi játry a ledvinami je navíc dobře známa u některých pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou projevující se jako hepatorenální syndrom. Tento přezkum se zaměří na nedávné klinické důkazy naznačující souvislost mezi NAFLD a CKD a jak tato asociace může vést ke zhoršení funkce ledvin.
2. Prevalence rizikových faktorů chronického onemocnění ledvin u pacientů s NAFLD
jak bylo uvedeno výše, pacienti s NAFLD často splňují diagnostická kritéria pro MS., Přibližně 90% pacientů s NAFLD má více než jednu složku MS; 35-75% splňuje diagnostická kritéria. Kromě toho byl NAFLD nedávno popsán jako nezávislý faktor pro vývoj diabetes mellitus typu 2, nezávislý na MS. v důsledku toho mají pacienti s NAFLD více rizikových faktorů pro CVD. Přítomnost inzulínové rezistence (IR) je uznávána jako patofyziologický punc NAFLD a předpokládá se, že je přítomna až u 95% pacientů NAFLD. Inzulín umožňuje volné esterifikaci tuku a ukládání tuku triglyceridů v tukové tkáni., Při vývoji IR jsou volné mastné kyseliny (FFA) nevhodně posunuty na nonadiposovou tkáň, jako jsou játra. Ir zvyšuje příliv FFA do jater sníženou inhibicí lipolýzy a také zvýšenou de novo intrahepatální syntézou lipogeneze FFA-de novo. Kromě toho mají pacienti s NAFLD snížené hladiny „ochranného adipokinu“, jako je adiponektin v důsledku IR. Normálně adiponektin inhibuje glukoneogenezi jater a inhibuje lipogenezi. V důsledku toho snížené hladiny adiponektinu vedou k oxidaci mastných kyselin a zvyšují akumulaci tuku v játrech., Zvýšený oxidační stres a apoptóza mohou také přispět k rozvoji a progresi NASH . Dále bylo prokázáno, že ve srovnání s pacienty bez NAFLD mají pacienti NAFLD výrazně vyšší hladiny různých plazmatických prozánětlivých cytokinů a prokoagulačních faktorů. Proto, subchronické zánět jater v NAFLD/NASH pacientů, vede a přispívá k dyslipidémie, zánět, zvýšená oxidační stres a endoteliální dysfunkce.
podobně rostoucí důkazy naznačují, že MS je důležitým faktorem v patogenezi CKD., Nejlepším potvrzením tohoto patogenního spojení je hypertenzní a diabetická nefropatie jako hlavní příčiny CKD. Například v průřezové studii 574 nediabetických pacientů ukázala, že prevalence CKD byla vyšší a průměrná odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) byl nižší u pacientů, kteří splňovali kritéria MS ve srovnání s těmi, kteří neměli . Dále Ferraro et al. ve své průřezové studii, která zahrnovala 3, 757 jedinců, ukázala přímou korelaci mezi počtem znaků MS a nefropatií . Podobné výsledky byly hlášeny nedávnou metaanalýzou., V této práci další tři studie uváděly zvýšené riziko vzniku mikroalbuminurie nebo zjevné proteinurie s MS . MS je spojena se zánětem v obecné populaci a data z epidemiologické studie založené na Třetí Národní Zdraví a Výživa Zkouška Survey (NHANES III) ukázala, že takové spojení existuje také u pacientů s CKD. Význam tohoto je možné synergické účinky MS a zánětu na výskyt aterosklerotických příhod, a tím intervence směrem k MS by mohly případně modulovat zánět ., Je důležité poznamenat, že IR bylo prokázáno, že je značně spojeno se zvýšením výskytu CKD. Například údaje ze studie kardiovaskulárního zdraví, která zahrnovala 4680 dospělých, ukázaly, že nižší eGFR byla spojena s IR . Dále studie celkem 1456 asijských lidí provedená Chengem v al. pozorováno, že IR je spojena s poklesem funkce ledvin. Podobné výsledky pozorovali i někteří další autoři., U pacientů s CKD přesný mechanismus IR není znám, ale předpokládá se, že nedostatek vitaminu D, obezita, metabolická acidóza, zánět a hromadění „uremických toxinů“ přispívat k rozvoji IR . Hyperlipidémie je jedním z rysů NAFLD a také přispívá k rozvoji IR. Důležité je, že hyperlipidémie je také jedním z náročných rysů léčby u jedinců s CKD. Jak již bylo zmíněno, přítomnost IR je uznávána jako patofyziologický punc NAFLD., Navíc, a podobně jako výsledky pozorované v NAFLD u pacientů, řada studií ukázala, že u pacientů s chronickým renálním onemocněním jsou snížené hladiny adiponektinu, zvýšený oxidační stres a zvýšené hladiny prozánětlivých cytokinů a hyperkoagulační . Týkající se, že mnoho z těchto studií prováděných na lidech jsou observační, další šetření, které ověří, zda léčbu funkcí MS může zabránit rozvoji a progresi CKD jsou potřeba.
3., Chronické onemocnění ledvin a NAFLD
rostoucí důkazy naznačují, že NAFLD může být spojena se zvýšeným rizikem CKD. Několik zpráv zkoumalo sdružení CKD a NAFLD. Vzhledem k tomu, že asi 90% pacientů s NAFLD mají více než jednu součást MS a 35-75% splňují diagnostická kritéria, není divu, že NAFLD pacienti budou mít také sníženou funkcí ledvin. Nedávné studie, které zkoumaly souvislost mezi těmito dvěma podmínkami, jsou uvedeny v tabulce 1.,
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Estimated glomerular filtration rate (eGFR); nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD); albumin (Alb); creatinine (Creat); alanine aminotransferase (ALT); gamma-glutamyltransferase (GGT); body mass index (BMI); controlled attenuation parameter (CAP)., | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dvě průřezové studie prováděné Targher a kolegové ukázali, že prevalence CKD byla významně vyšší u pacientů s ultrazvukem-definice NAFLD než u pacientů bez steatózy. Další průřezová studie provedená Hwang et al. analyzovalo 1361 pacientů, kteří měli při rutinním screeningu abnormální test tolerance glukózy (prediabetes nebo nově diagnostikovaný diabetes)., Založili, že pacienti s ultrazvukem definovaným NAFLD měli výrazně vyšší prevalenci mikroalbuminurie než pacienti bez této nemoci. Několik velkých populačních studií ukázalo, že přítomnost NAFLD je nezávisle spojena se zvýšenou prevalencí CKD. V těchto studiích byl NAFLD definován zvýšenými jaterními enzymy, alaninaminotransferázou (ALT) nebo gama-glutamyltransferázou (GGT). Na druhé straně údaje ze studie Framingham Heart nenalezly významnou souvislost mezi hladinami kreatininu v séru a hladinami GGT ., Ve všech těchto vyšetřeních byl NAFLD detekován buď jaterními enzymy nebo jaterním ultrazvukem. Je však třeba poznamenat, že hladiny aminotransferázy, které se používají jako marker poškození jater, jsou normální přibližně u poloviny všech pacientů s NAFLD. Proto normální hodnoty nevylučují NAFLD a jaterní fibrózu, takže výsledky těchto studií by měly být interpretovány s opatrností. Na druhou stranu, citlivost ultrasonografie pro detekci jaterní steatóza je mezi 93% a 100%, pokud je obsah tuku v jaterním parenchymu je >33%., Jedná se o relativně subjektivní metodu, a proto je náchylná k chybě odběru vzorků.
několik relativně malých studií používalo jaterní biopsii pro diagnostiku NAFLD. Například Yilmaz et al. zjistili, že pacienti s biopsií prokázanou NASH měli mírně snížené hodnoty eGFR a vyšší frekvenci abnormální albuminurie a CKD než odpovídající kontrolní subjekty. Také zjistili, že závažnost NASH histologie byla spojena se sníženou funkcí ledvin. Targher a jeho kolegové prokázali významnou souvislost mezi závažností IR a mikroalbuminurií u 87 pacientů s biopsií prokázanou NAFLD., Na druhou stranu, Manco et al. nenašel žádné asociace ve markery funkce ledvin mezi nadváhou/obézních dětí s biopsií prokázáno NAFLD a kontrolu, uzavřeno dětí bez této choroby. I když jaterní biopsie zůstává zlatým standardem v diagnostice NAFLD, to je invazivní postup, a je také náchylný k odběru chyba při stále předmětem diskuse, zda je nutné potvrzení diagnózy NAFLD., Také jaterní biopsii nelze provádět rutinně v každodenní klinické praxi a nelze ji provádět u pacientů s poruchou hemostázy, například u pacientů s pokročilým CKD . Proto je nutné hledat nový neinvazivní nástroj pro hodnocení NAFLD. V poslední době, nový parametr byl vyvinut, který je, řízený útlum parametr (SZP), která může být kvantifikována pomocí přechodné elastography (TE) (Fibroscan) a které je možné efektivně oddělit různé stupně závažnosti steatózou., CAP je založen na vlastnostech ultrazvukových signálů získaných Fibroscanem. Tento diagnostický nástroj nám umožňuje současně měřit tuhost jater a víčko ve stejném objemu jater. Objem použitý pro měření Fibroscanem je 200krát větší než objem použitý pro vzorek jaterní biopsie, a proto je použití v klinické praxi častější . Nedávno jsme zkoumali souvislost mezi NAFLD a sníženou funkcí ledvin. Za tímto účelem jsme použili TE (Fibroscan-CAP). Zjistili jsme vysokou prevalenci NAFLD u pacientů s stadii CKD III a IV., V naší studii byla závažnost steatózy jater negativně korelována s funkcí ledvin . Na druhou stranu, hlavní problém této neinvazivní metoda, stejně jako ostatní neinvazivní testy, které byly zkoumány u pacientů s NAFLD/NASH, je nedostatek skutečný zlatý standard pro ověření testů. Pokračující výzkum v této oblasti nám proto poskytne příležitost nabídnout našim pacientům přesnější a neinvazivní diagnostické nástroje., Tak daleko, jaterní biopsie bude pravděpodobně stále být součástí klinické praxe v následujících letech, ale budoucnost, biochemické a technika, pokrok bude výzvou dříve zakořeněné předpoklady a změní náš současný přístup k onemocnění jater v příštím desetiletí. V důsledku toho, všechny tyto studie dávají jasný důkaz, že NAFLD/NASH je spojena s větší výskyt snížené funkce ledvin a naznačují, že NAFLD je významným rizikovým faktorem rozvoje a progrese CKD., Průřezový formát těchto studií však neumožňuje závěry, zda je souvislost mezi CKD a NAFLD příčinná a měla by být interpretována opatrně.
na druhé straně několik prospektivních studií hodnotilo souvislost NAFLD a výskyt CKD . Všichni zjistili, že NAFLD je spojena se sníženou funkcí ledvin. V těchto studiích byla NAFLD definována ultrazvukem nebo jaterními enzymy (GGT) a nebyla potvrzena jaterní biopsií. Nicméně, jak již bylo zmíněno, bylo by nepřijatelné provádět jaterní biopsii rutinně ve velkých studiích.,
navzdory všem omezením uvedeným ve výše uvedených studiích vykazovaly údaje významnou souvislost mezi NAFLD a rizikem incidence CKD.
4. Jaký je možný mechanismus, který spojuje NAFLD a chronické onemocnění ledvin?
základní mechanismus, kterým NAFLD zvyšuje riziko vývoje a progrese CKD, musí být objasněn. Nejzřetelnějším vysvětlením je, že tato asociace jednoduše odráží koexistenci známých základních kardiometabolických rizikových faktorů, rysů MS., Ale my i další autoři se domníváme, že NAFLD zejména v jeho nekro-zánětlivé formě (NASH) se dokonce částečně podílí na patogenezi CKD. Játra jsou ústředním orgánem pro výrobu různých klasické biomarkery zánětu a endoteliální dysfunkci, sekrece, která částečně závisí na faktorech, které jsou upregulated v přítomnosti IR a MS. Dnes, tam je rostoucí množství důkazů naznačuje, že u pacientů s NAFLD/NASH jsou zvýšená produkce a uvolňování různých prozánětlivých cytokinů., Proto, systémové vydání různá předkladatelé zánětu, jako je zvýšená reaktivní formy kyslíku, TNF-α, TGF-β, plazminogen activator inhibitor-1, C-reaktivní protein (CRP), IL-6, produkovaný hepatocyty a nonparenchymal buněk, včetně Kupfferovy buňky a jaterní hvězdicovité buňky, může být možné mediátory, které spojují NAFLD a CKD. V souvislosti s CKD předběžné důkazy u zvířecích modelů naznačují, že cytokinová nerovnováha může přispět k patogenezi CKD ., Kromě toho může NAFLD / NASH zhoršit jaterní / systémovou IR a být faktorem pro další zvýšení IR celého těla a podporovat rozvoj aterogenní dyslipidémie. V důsledku toho to bude hrát důležitou roli ve vývoji a progresi CKD.
jiné patofyziologické mechanismy, které nejsou striktně spojeny se zánětem jater, by mohly také propojit NAFLD a CKD. Konkrétně snížené hladiny plazmatického adiponektinu mohou představovat další potenciální mechanismus, který spojuje tyto dvě podmínky. Toto pozorování je podpořeno nedávným přehledem zvířecích a lidských modelů Ix a Sharma ., Ve své hypotéze dochází k propojení mezi játry, ledvinami a tukovou tkání prostřednictvím interorgánské komunikace organizované fetuinem-a a adiponektinem. V játrech a v ledvinách, nižší hladiny adiponektinu snižují aktivační energii, snímače 5′-AMP aktivované protein kinázy (AMPK), která je rozhodující pro přímé podocytů a hepatocytů na kompenzační a potenciálně škodlivé cest, což vede k zánětlivých a profibrotic kaskády, které vyvrcholily v end-poškození orgánů (jater, cirhóza a ESRD).,
konečně dalším možným faktorem spojujícím NAFLD, mikroalbuminurie a IR je rennin-angiotensinový systém (RAS). Předpokládá se, že RAS by se mohl podílet na vývoji IR a zdá se, že podporuje jaterní fibrogenezi .
Podle všech těchto zjištění další studie, která bude zkoumat možný patofyziologický vztah mezi játra a ledviny, které odhalí konkrétní mechanismus, kterým NAFLD může přispět k patogenezi CKD jsou potřeba.
5., Závěr
kumulativní soubor důkazů prokázal zvýšení výskytu CKD u subjektů s NAFLD. Je rozumné navrhnout, že zvýšení epidemie NAFLD může představovat potenciál pro zvýšení výskytu CKD. Společných faktorů, které ovlivňují patogenezi NAFLD a CKD může být inzulinové rezistence, oxidačního stresu, aktivace sýřených-angiotensinového systému, a nepřiměřené sekrece zánětlivých cytokinů tím, že steatotic a zánět jater. Jsou zapotřebí další studie, které budou zkoumat možnou souvislost mezi játry a ledvinami., Je důležité poznamenat, že pacienti NAFLD vyžadují multidisciplinární přístup k jejich léčbě. Lékaři, kteří tyto pacienty spravují, by se proto neměli soustředit pouze na onemocnění jater, ale měli by také rozpoznat extra-jaterní projevy NAFLD. Na druhé straně by lékaři, kteří spravují pacienty s poruchou funkce ledvin, měli také rozpoznat ty pacienty, kteří mají NAFLD. To by proto mohlo pomoci rozpoznat pacienty s vysokým rizikem, kteří by měli být agresivně léčeni, aby se snížila jejich morbidita a úmrtnost.,
střet zájmů
autoři prohlašují, že ohledně zveřejnění tohoto článku nedochází ke střetu zájmů.