1Introduction
Chronické aktivní Epstein-Barr virus infekce (CAEBV) je klinický termín původně definován Straus jako onemocnění spojené s chronickou nebo přetrvávající infekce EBV., Navrhl kritéria pro diagnostikování závažné chronické EBV infekce zahrnuje následující: 1) závažná onemocnění >6 měsíců, která začala jako primární EBV infekce a je spojena s hrubě abnormální EBV titry protilátek ; (2) zvýšení množství EBV DNA nebo hrubě abnormální hladiny EBV protilátek, například, detekce EBV DNA v tkáních nebo periferní krve pomocí Southern blot hybridizace; EBV kódované malé RNA-1-pozitivních buněk v postižené tkáně nebo periferní krve, >102.,5 kopií EBV DNA/µg DNA z periferní krve mononukleární buňky; a hrubě abnormální hladiny EBV protilátek (anti-VCA IgG titry ≥5120 nebo anti-EA IgG titry ≥640), a (3) žádné důkazy o předchozí imunologické abnormality nebo jiné nedávné infekce, které by mohly vysvětlit pozorované stavu.,4
na Základě nashromážděných dat, CAEBV T-buněk nebo NK-buněk typu byla nedávno definována jako systémové EBV+ polyklonální, nebo oligoklonálních často monoklonální lymfoproliferativní porucha (LPD), vyznačující se tím, horečka, přetrvávající hepatitida, hepatosplenomegalie a lymfadenopatie, který ukazuje různé stupně klinické závažnosti v závislosti na imunitní odpovědi hostitele a EBV virové zátěže.5,6
CAEBV je často doprovázen kožních lézí, jako jsou závažné komáří kousnutí alergie a hydroa-vacciniforme (HV)-jako T-buněčných lymfoproliferativních onemocnění., Komáří kousnutí přecitlivělost (nebo komár kousnutí, alergie, MBH) je unikátní kožní projev CAEBV infekce charakterizované abnormálně intenzivní lokální reakce v členovců kousnutí oblasti spojené s systémové příznaky jako horečka, lymfadenopatie a jaterní dysfunkce. EBV genom se vyskytuje hlavně v NK buňkách periferní krve pacientů MBH, kteří často vykazují lymfocytózu NK buněk.,7-10
hv-like LPD je polyklonální, oligoklonální nebo monoklonální kožní T-buněčné lymfoproliferativní onemocnění spojené s EBV charakterizované rekurentními vezikulopapulárními erupcemi, zejména na obličeji a pažích. Ukazuje široké spektrum klinické agresivity a obvykle dlouhý klinický průběh s rizikem vzniku systémového lymfomu. Jak nemoc postupuje u pacientů vyvinout závažné a rozsáhlé kožní léze se systémovými příznaky, včetně horečky, hepatosplenomegalie a lymfadenopatie., Klasický hv, závažný HV a HV-like T-cell lymfom tvoří kontinuum spektrum EBV Spojené HV-like LPD.5,11-14
v Poslední době, tři poruchy je uvedeno výše, byly uznány jako zastupující spektrum EBV-asociovaný T-buněk a NK-buněk LPD s různými klinických projevů, jeden systémový a dva kožní poruchy včetně HV-jako T-buňky, LPD a MBH.14
2case reports
pacienti popsaní v následujících dvou případových zprávách zobrazují typické klinické projevy CAEBV s MBH u dětí. Případ 2 byl hlášen dříve.15
2.,1case 1
15letý korejský chlapec byl přijat do nemocnice s chronickými intermitentními dermatologickými a různými systémovými příznaky a příznaky, protože mu bylo 5 let. Porodní hmotnost byla normální a adekvátní pro gestační věk. Při nedávné návštěvě dětského oddělení ukázal dostatečnou výšku 163,7 cm pro svůj věk, ale nízkou tělesnou hmotnost 39,6 kg.
ve věku 5 let se náhle vyvinula horečka, kašel a břišní distenze. Počet bílých krvinek byl 12,1 × 103 / µl (lymfocyty 70%, segmentované neutrofily 21%, eozinofily 1% a monocyty 8%)., Kvalitativní fluorescenční antinukleární protilátka byla negativní. Po klinické diagnóze střevní perforace podstoupil mezisoučetní kolektomii a ileostomii. Jeden měsíc po operaci, lymfocytů podskupině se počítá pomocí průtokové cytometrie ukázala nízká čísla B – a T-buněk, s výrazně zvýšené NK buňky (CD16 + CD56+ = 68%, normální rozmezí 5.6-31%); 1,579/µl (normální rozmezí 100-430/µl).,
byl následně hospitalizován pět krát za 3 roky, protože akutní faryngotonzilitidy, infekce horních cest dýchacích, bronchiolitidy a pneumonie a zažil opakující se horečka dvakrát nebo třikrát za měsíc. Ve věku 10 let byl hospitalizován kvůli infekci horních cest dýchacích. Splenomegalie 10,76 cm byla nalezena náhodně během práce. Od 10 let věku, intenzivní kožní reakce projevující se na komáry nebo jiný bug-pokousaný stránky, které byly charakterizovány počáteční bulózní změny následuje ulcerace, tvorbu kůrky, a jizvení s pigmentací (Obr. 1)., Většina lézí měla průměr
cm a byla často doprovázena horečkou. Takové kožní léze se vyskytovaly v létě a na horních a dolních končetinách. Laboratorní testy prováděné v době těžké komáří kousnutí alergie ukázala mírné zvýšení aspartátaminotransferázy/alanin transaminázy (AST/ALT) s významnou elevací alkalické fosfatázy (200U/l) a globin (4,5 až 4,8 g/dl).
kožní biopsie získaná z léze byla hlášena jako indikující možnost Sweetova syndromu. Abdominální sonografie indikovala splenomegalii., Diferenciální počty periferní krve vykazovaly nízkou populaci B-A T-buněk a lymfocytózu NK-buněk . Hladina IgE v séru byla zvýšena na 20,370 U / ml, i když nebyla zjištěna žádná specifická odpověď na různé alergenové podněty. Navzdory žádné prokázané rodinné anamnéze byl jako první diferenciální diagnóza vytvořen klinický dojem syndromu hyper-IgE. Byla provedena genetická studie, která zahrnovala sekvenování STAT3, ale nepodařilo se najít očekávanou mutaci., Při zvažování klinického průběhu a NK lymfocytózy bylo lymfoproliferativní onemocnění spojené s CAEBV nebo EBV považováno za jiné diferenciální diagnózy a byly stanoveny příslušné testy.
sérologické testy ukázaly pozitivitu EBV VCA-IgG, EBV-časného antigenu a negativitu EBV VCA IgM. Pomocí celého vzorku krve bylo provedeno kvantitativní PCR v reálném čase pro EBV DNA k určení virové zátěže v krvi (11 450 kopií/5µl celé krve). Následně podstoupil pravidelnou kontrolu počtu kopií virového genomu, u kterého bylo zjištěno, že je trvale vysoký, a to od 212.,5 kopií / µl až 1 562 kopií / µl celé krve. Od té doby se jeho kožní problém spojený s komáry nebo chybami vyskytoval přerušovaně, zatímco přerušované epizody febrilní nemoci bez kožních lézí také přetrvávaly. Nešpecifický kožní problém přetrvával po dobu 15 měsíců. Fyzikální vyšetření odhalilo erytematózní až nahnědlý šupinaté skvrny s nažloutlé krusty na obličeji, krku, pokožku hlavy, horní části hrudníku a horní části zad. Byl léčen topickými steroidy a perorálními antihistaminiky pod dojmem seboroické dermatitidy po dobu 11 měsíců (obr. 1)., Dva měsíce před vyšetřením se jeho příznaky zhoršily a navštívil dermatologickou kliniku. Byly odebrány dvě kožní biopsie z obličeje a krku a byla provedena hybridizace EBV in situ. Biopsie vykazovaly zvýšené lymfoplasmatické buňky v povrchové a hluboké dermis s příležitostnou periadnexální distribucí. Ve většině lymfoidních buněk nebyla jasná atypie. Imunohistochemie ukázala mnoho cd56 + lymfoidních buněk. Bylo mnoho lymfocytů vykazujících jadernou pozitivní reakci na hybridizaci EBER in situ., Retrospektivně byla hybridizace EBER in situ aplikována jak na kožní biopsii dolní končetiny, která byla použita pro těžkou alergii na kousnutí komárem, tak na biopsii perforovaného střeva resekovaného před 10 lety(obr. 2). Mnoho lymfoidních buněk s pozitivní reakcí byly identifikovány, a to nejen v kůži, ale i ve střevní stěně a sinusoidy v játrech a lymfatických uzlin, což potvrdil CAEBV infekce s komáří kousnutí alergie a NK lymfocytóza. Pacient byl léčen konzervativně. O dva roky později byl přestavěn kvůli hemofagocytární lymfohistiocytóze (HLH)., Léčil se podle léčebného programu HLH-2004 a reagoval přechodně, ale později se vyvinula perforace střev a zemřel na sepse.
případ 1. A) perforované tlusté střevo ve věku 5 let. B) mikroskopické nálezy ukazují akutní a chronický zánět granulační tkáně. (C) hybridizace EBER in situ odhaluje EBV-pozitivní lymfocyty. (D) EBV-pozitivní lymfocyty jsou pozitivní na CD3.
2.,2case 2
10letý korejský chlapec se představil na oddělení dermatologie a stěžoval si na intenzivní kožní reakce na místech kousnutí komárem. Na dvoustranných dolních končetinách vykazoval několik rozptýlených, interpunkčních vředů. Kromě výrazné kožní reakce podpořil také systémové příznaky včetně horečky po kousnutí hmyzem během dětství. Byla provedena kožní biopsie a lokální léčba léze byla podána bez dalšího systémového hodnocení. Ve věku 16 let pacient přijal hmatatelnou hmotu umístěnou na levém krku po dobu 2-3 týdnů., Při fyzickém vyšetření byl v levém krku přítomen konglomerát velkých lymfatických uzlin, z nichž největší měřil 7 × 5 cm. Vzhledem k jeho historii kožních lézí byla provedena pečlivá kontrola nohou, odhalující několik mělkých vředů s hojivými jizvami. Počítačová tomografie a pozitronová emisní tomografie ukázaly více špatně zvyšujících a proměnlivých homogenních lymfatických uzlin zahrnujících levou krční oblast a bilaterální inguinální oblasti., Navíc, tam byly multifokální léze prokazující zvýšené 2-deoxy-2 – fluoro-D-glukózy v kůži a podkožní vrstvy bilaterální tváře a hýždě. Při hematologickém vyšetření byly počty krevních buněk a hladina dehydrogenázy kyseliny mléčné v normálních mezích. Anti-VCA IgG, anti-EA a anti-EBNA IgG byly pozitivní a anti-VCA IgM byl negativní. Číslo kopie EBV DNA bylo 529,8 kopií / µl celé krve.,
biopsie Lymfatických uzlin byla provedena odhalující rozšíření paracortex s infiltrací heterogenních zánětlivých buněk včetně malé lymfocyty, histiocyty a mnoho eosinofilů. Zánětlivý infiltrát byl přerušovaný roztroušených velkých mononukleárních nebo multinuclear Reed-Sternberg (RS)-jako atypické buňky, která měla velké eozinofilní jadérka a husté jaderné membrány., Pomocí imunohistochemické studie, RS-like buňky prokázal silnou membranózní skvrna na CD30 a perinukleární barvení pro CD15 a byly pozitivní pro PAX-5 a LMP-1, ale negativní pro CD20, CD3, a EBNA-2. Atypické mononukleární a mnohojaderné buňky podobné RS vykazovaly pozitivní signál hybridizací EBER in situ. Kromě buněk podobných RS bylo mnoho malých lymfocytů rozptýlených na pozadí také pozitivní pro hybridizaci EBER in situ. V biopsii kostní dřeně nebyly zaznamenány žádné abnormální nálezy, s výjimkou několika malých lymfocytů pozitivních na EBV., Kožní biopsie z oblasti alergie na komáry v roce 2002 byla retrospektivně přezkoumána a odhalila těžkou nekrózu epidermis a horní dermis. Došlo k infiltraci malých lymfocytů, histiocytů a mnoha eozinofilů kolem krevních cév a vlasových folikulů a lumeny krevních cév byly často vymazány červenými krvinkami (RBC) a fibrinem. Imunohistochemická analýza ukázala, že infiltrující buňky jsou heterogenní v jejich rodu; některé byly pozitivní na CD3 a CD4, nebo CD8 pomocné nebo cytotoxické T buňky, zatímco ostatní byly NK buňky pozitivní pro CD56., Mnoho EBV-pozitivních buněk bylo dokumentováno hybridizací EBER in situ. Byla provedena diagnóza chronické aktivní infekce EBV s přecitlivělostí na kousnutí komárem a polymorfní lymfoproliferací simulující Hodgkinův lymfom. Pacient byl léčen ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin a dakarbazin) po dobu šesti cyklů s úplnou remisi. V současné době zůstává bez onemocnění po dobu 7 let po léčbě.,
3Discussion
klinický průběh CAEBV pacientů závisí na rovnováze mezi EBV-související faktory a hostitelských imunitních funkcí a může být doutnající, progresivní, nebo agresivní. U některých pacientů se vyvine EBV + t / NK buněčný lymfom / leukémie.4,17 Od roku 1998 do roku 2014, 13 pacientů ve věku 10-58 let (medián věku 22 let, devět mužů a čtyři ženy) bylo diagnostikováno s CAEBV onemocnění na Samsung Medical Center, Korea (Tabulka 1). Společné klinické nálezy zahrnovaly horečku (13/13), hepatosplenomegalie (9/12), lymfadenopatie (7/11), NK lymfocytóza (3/4), MBH (4/13) a HV-jako LPD (2/13)., Někteří pacienti mají perforaci střev, chorea nebo infarkt mozku. V mediánu sledování 36 měsíců, sedm pacientů (54%) zemřelo na nemoci, u dvou pacientů (15%) mělo trvalé onemocnění, a u dvou pacientů (17%) byly bez onemocnění. Dva pacienti byli ztraceni kvůli následnému sledování. Příčiny smrti byly hemophagocytic syndrom a selhání orgánů u čtyř pacientů, EBV-pozitivní T lymfom u jednoho pacienta, a agresivní NK buněk leukémie u jednoho pacienta. B-lineage lymfoproliferace napodobující Hodgkinův lymfom, jak je vidět v případě 2, je vzácná, ale byla dříve hlášena.,18
infekce CAEBV je téměř vždy doprovázena různým stupněm lymfoproliferace. Klonalita T-nebo NK – buněk infikovaných EBV a EBV se mění a může být polyklonální, oligoklonální nebo monoklonální. Jak nemoc postupuje z polyklonální lymfoproliferace na monoklonální onemocnění, zvyšuje se histologická atypie. Ohšima a kol. navrhovaná kategorizace CAEBV do tří skupin—polymorfní a polyklonální, polymorfní a monoklonální, nebo monomorfní a monoklonální založené na klonalitu a histologické změny.19 v seriálu ohshima et al.,, 8/48 pacientů s CAEBV infekce byly polyklonální pro TCR genového přeskupení a infiltroval buněk, zobrazí polymorfní histomorphology; 15 pacientů ukázala, polymorfní morfologie a biclonal nebo monoklonální TCR genového přeskupení; a 25 pacientů ukázala, monomorfní histomorphology a monoklonální TCR genového přeskupení. Pacienti s monomorfní a monoklonální typ CAEBV infekce měla horší prognózy než ty s polymorfní polyklonální nebo polymorfní monoklonální onemocnění. Přežití polymorfních / polyklonálních a polymorfních / monoklonálních skupin se významně nelišilo., Monomorfní / monoklonální skupiny CAEBV podle Ohshima et al. může odpovídat systémové T-buňce LPD podle klasifikace WHO z roku 2008.20
stručně řečeno, CAEBV je vzácný EBV-asociovaný LPD převážně z T-buněk nebo NK-buněk linie se širokým spektrem klinických projevů. Uznání onemocnění je důležité pro adekvátní léčbu pacienta. EBV analýza pomocí real-time PCR ze vzorku krve nebo EBV in situ hybridizace v postižené tkáně je důležité, aby se zabránilo výhledem těchto pacientů a měly by být zahrnuty v hlavní diagnostické testy pro febrilní děti.,
etické odhalení
ochrana lidských a zvířecích subjektů. Autoři prohlašují, že pro tuto studii nebyly provedeny žádné experimenty na lidech nebo zvířatech.
důvěrnost údajů. Autoři prohlašují, že se řídili protokoly svého pracovního centra o zveřejňování údajů o pacientech.
právo na soukromí a informovaný souhlas. Autoři prohlašují, že v tomto článku se neobjevují žádné údaje o pacientech.
střet zájmů
autoři nehlásí žádný střet zájmů jakékoli povahy.