ABSTRAKT
Pozadí: vliv konzumace kávy na kardiovaskulární systém, je konfliktní. Zánět je důležitý pro vývoj kardiovaskulárních onemocnění (CVD) a předpokládá se, že několik dietních faktorů má významné účinky na zánět, a tedy na riziko CVD.,
cíl: Zaměřili jsme se na zkoumání asociací mezi spotřebou kávy a zánětlivými markery.
Design: cross-sectional survey zapsal 1514 muži (x ± SD věk: 46 ± 13 y; rozsah: 18-87 y) a 1528 žen (ve věku 45 ± 13 y; rozsah: 18-89 y). Pět procent mužů a 3% žen bylo vyloučeno pro historii CVD. Byly odebrány vzorky krve nalačno. Stravovací návyky (včetně konzumace různých druhů kávy) byly hodnoceny pomocí ověřeného dotazníku o frekvenci potravin.,
závěry: existuje vztah mezi středně vysokou až vysokou spotřebou kávy a zvýšeným zánětem. Tento vztah by mohl částečně vysvětlit účinek zvýšeného příjmu kávy na kardiovaskulární systém.
ÚVOD
Studie naznačují, že low-grade systémového zánětu se podílí na patofyziologii obezity, inzulinové rezistence, ischemická choroba srdeční, metabolického syndromu X, a abnormální koagulační proces (1-6)., Rozsáhlé tělo vědeckých důkazů také naznačuje, že dietní faktory uplatňují svůj vliv do značné míry prostřednictvím jejich účinků na krevní tlak, lipidy a lipoproteiny, stejně jako na markery zánětu a koagulace (7, 8). Tento důkaz naznačuje, že dietní intervence určené ke snížení zánětlivého procesu by mohly být přínosem při snižování rizika kardiovaskulárních onemocnění (CVD). Kromě toho jsou informace o účincích konzumace kávy na kardiovaskulární systém konfliktní., Někteří hlásili pozitivní souvislost mezi příjmem kávy a ischemickou chorobou srdeční (9-11), zatímco jiní nehlásili žádný vztah (12-14). Protože vliv konzumace kávy na různých zánětlivých markerů byla zřídka zkoumána, jsme se zaměřili na testování hypotézy, že existuje dávka-odpověď vztah mezi několika zánětlivých markerů a spotřeba kávy, poté, co jsme vzali v úvahu vliv několik potenciálních zavádějících faktorech.,
TÉMATA A METODY
populační Studie
ATTICA studie (15) je zdraví a výživa průzkum, který se provádí v řecké provincii Attica (oblast, která je 78% městské a 22% venkovských), kde Athens se nachází. Odběr vzorků byl náhodný a vícestupňový a byl založen na rozložení věku a pohlaví v provincii Attica, Jak poskytuje národní statistická služba (sčítání lidu z roku 2001). Naše studie byla provedena od května 2001 do prosince 2002. Pro případné zařazení bylo náhodně identifikováno celkem 4056 obyvatel zeměpisné oblasti Attica., Zařazení kritérií vyžaduje, aby účastníci vykazovat žádné klinické známky CVD, aterosklerotické onemocnění, nebo chronické virové infekce. Subjekty navíc neměly nachlazení nebo chřipku, akutní respirační infekci nebo zubní problémy; ani v týdnu předcházejícím studii neprošly žádným typem operace. Celkem 1514 muži (x ± SD věk: 46 ± 13 y; rozsah: 18-87 y) a 1528 žen (ve věku 45 ± 13 y; rozsah: 18-89 y) souhlasila s účastí (75% účast), ale 5% mužů a 3% z těch žen, které byly vyloučeny z této analýzy, protože z historie CVD., Účastníci byli dotazováni vyškoleným personálem (kardiologové, praktičtí lékaři, dietologové a zdravotní sestry), kteří použili standardní dotazník. Vybraný vzorek lze považovat za reprezentativní, protože jen menší, nevýznamné rozdíly byly nalezeny v pohlaví a věku rozdělení mezi studované populaci a cílové populace. Power analýza ukázala, že počet zapsaných účastníků bylo dostatečné k vyhodnocení rozdílů >20% mezi zkoumané proměnné, dosažení statistické síly >0.,80 při P < 0.05. Návrh studie byl schválen etickou komisí Katedry kardiologie Aténské univerzity Medical School a všechny subjekty poskytly písemný informovaný souhlas.
Dietní hodnocení
Dietní hodnocení bylo založeno na jídlo-frequency questionnaire (FFQ), která byla ověřena Jednotka Výživy of Athens Medical School., Validace FFQ byla založena na 42 mužů a 38 žen, ve věku 25-67 y, kteří dokončili 2 self-podávat semikvantitativní FFQs v rámci 1 y a úspěšně absolvováno tazatele-podáván 24-h stravy připomeňme dotazníku. FFQ také zahrnoval validaci pro příjem kávy (16).
spotřeba nerafinovaných obilovin a produktů, zeleniny, luštěnin, ovoce, olivového oleje, mléčných výrobků, ryb, ořechů, brambor, vajec, sladkostí, drůbeže, červeného masa a masných výrobků, kávy a alkoholu byla v uplynulém roce měřena průměrně týdně., Četnost spotřeby byla kvantifikována z hlediska počtu spotřebovaných potravin za měsíc.
na základě FFQ byli všichni účastníci dotázáni na svou obvyklou frekvenci (průměr) denní spotřeby kávy. Podle rozdělení spotřeba kávy, jsme rozděleny do kategorií obvyklá denní spotřeba kávy jako nic, vzácné (≤100 mL/d), střední (200-400 mL/d) a těžkou (>400 mL/d)., Všechny uvedené druhy kávy (instantní kávy, kávy, řeckých-typ kávy, cappuccina nebo filtrované kávy) byly upraveny na 1 šálek kávy (150 mL) a kofein koncentrace 28 mg/šálek. Měření 1 šálku kávy tedy odpovídalo 450 mL uvařené kávy nebo 300 mL instantní kávy (17). Do analýzy byly zahrnuty následující fiktivní proměnné: konzumace kávy bez kofeinu, nápojů obsahujících čaj a kofein (colas) a čokolády., Ukončení konzumace kávy během předchozího roku (v měsících abstinence) byla zaznamenána a považován za proměnnou ve všech analýz, které hodnotí vztah mezi příjem kávy a zánětlivé markery. Podle vlastních údajů žádný z účastníků neužíval léky (ať už předepsané nebo přes přepážku), které obsahovaly kofein. Spotřeba alkoholu byla zaznamenána jako denní příjem ethanolu 100 mL vinné klasy upravené o koncentraci 12% ethanolu).,
Biochemické analýzy
Během zápisu, vzorky krve z loketní žíly každého účastníka byly shromážděny mezi 0800 a 1000 a po 12-h přes noc rychle. Subjekty byly vleže po dobu 10 minut před odběrem krve. Všechny vzorky byly odebrány bez okluze. Kolekce trubky byly ledové, dokud analyzovány, pak se odstředí v rámci 2-4 h od odběru při 3000 ot / min po dobu 10 min při 4°C (Eppendorf Víceúčelová Centrifuga 5810; Eppendorf, Westbury, NY)., Biochemická hodnocení byla provedena ve stejné laboratoři podle kritérií Světové zdravotnické organizace lipidové Referenční laboratoře.
C-reaktivní protein (CRP) a sérový amyloid A (SAA) byly testovány pomocí particle-enhanced immunonephelometry (N Latex; Dade Behring Marburg GmbH, Marburg, Německo) s rozsahem od 0.175 na 1100 mg/L a 0,75 do 1000 mg/L, respektive. Interleukin 6 (IL-6) byla měřena pomocí high-citlivost enzyme-linked immunoassay (R & D Systems Europe Ltd., Abingdon, Velká Británie) s rozsahem od 0.156 do 10 pg/mL., Na intraassay a interassay variační koeficient byl <5% pro CRP a SAA a <10% pro IL-6. Použili jsme enzyme-linked immunosorbent assay metoda pro kvantitativní stanovení lidské tumor nekrotizující faktor α (TNF-α) ve dvou vyhotoveních ve vzorcích séra účastníků pomocí Quantikine HS/human TNF-α immunoassay kit (R & D Systems Inc, Minneapolis). Také jsme měřili počty bílých krvinek (WBC) pomocí analyzátoru Medicon (Medicon Ltd, Atény)., Celkový a HDL-cholesterol, krevní glukózy a triacylglycerolů koncentrace byly také měřeny u všech účastníků, pomocí chromatografické enzymic metoda v Technicon automatického analyzátoru (RA-1000; Dade Behring Marburg GmbH). LDL cholesterol byl vypočítán s použitím Friedewaldova vzorce: celkový cholesterol – HDL cholesterol-1/5 × (triacylglyceroly). Byla zavedena vnitřní kontrola kvality pro hodnocení platnosti cholesterolu, triacylglycerolu a HDL metod. Intraassay a interassay CVs koncentrací cholesterolu nepřesáhly 4%, triacylglyceroly 4% a HDL 4%.,
Demografie, životní styl, a klinické vlastnosti
studie dotazníku zahrnuty také demografické charakteristiky, jako věk, pohlaví, finanční stav (průměrný roční příjem během posledních 3 y), a úroveň vzdělání (školní roky). Navíc, současných kuřáků byly definovány jako ty, kteří uzené ≥1 cigareta/d, nikdy kuřáků byly definovány jako ty, kteří nikdy nekouřili cigaretu, a bývalí kuřáci byli definováni jako ti, kteří přestali kouřit ≥1 y před začátkem studie., Pro vícerozměrné statistické analýzy bylo kouření cigaret kvantifikováno v počtu vykouřených cigaret denně a upraveno o obsah nikotinu 0, 8 mg/cigareta. Fyzická aktivita byla definována jako volný čas činnost určité intenzity a trvání, prováděné ≥1 čas/týden v průběhu minulého roku, a byla zařazena do kvalitativní podmínky jako je světlo (vynaložené kalorií: < 4 kcal/min), středně těžkou (vynaložené kalorií: 4-7 kcal/min), intenzivní (vynaložené kalorií: > 7 kcal/min). Ostatní subjekty byly definovány jako fyzicky neaktivní., Index tělesné hmotnosti (BMI) byl vypočítán jako hmotnost (v kg) dělená stojící výškou (v m2). Obezita byla definována jako BMI > 29.9.
arteriální krevní tlak byl měřen 3krát pomocí pravé paže (Elka aneroid sphygmomanometer; Von Schlieben Co, Mnichov, Německo). Všechna měření byla provedena na konci fyzického vyšetření, zatímco subjekty byly v sedě po dobu nejméně 30 minut. Pacienti, jejichž průměrný krevní tlak byl ≥140/90 mm Hg nebo pacienti pod antihypertenzivy, byli klasifikováni jako hypertenziva., Hypercholesterolemie byla definována jako celkové koncentrace cholesterolu v séru > 200 mg/dL nebo použití činidel snižujících hladinu lipidů. Diabetes mellitus byl definován jako glukóza v krvi > 125 mg / dL nebo použití antidiabetických léků.
Statistická analýza
spojité proměnné jsou prezentovány jako prostředky ± SDs, zatímco kvalitativní proměnné jsou prezentovány jako absolutní a relativní frekvence. Asociace mezi kategorickými proměnnými byly testovány pomocí pohotovostních tabulek a testu chi-square., Korelace mezi zánětlivé biomarkery a další kofaktory byly vyhodnoceny pomocí výpočtu Pearsonova korelačního koeficientu pro normální rozdělení proměnných a Spearman korelačním koeficientem pro asymetrické proměnných., Porovnání mezi obvykle distribuované kontinuální proměnné a káva-náročné skupin bylo provedeno pomocí analýzy kovariance nebo multiway analýza kovariance, po testování rovnosti rozptylů (homoscedacity), a s ohledem na vliv věku, pohlaví, BMI, kouření, fyzická aktivita, vzdělání, stav, potravin spotřebované, a užívání léků. Kolmogorovův-Smirnovův test byl použit k posouzení normality. Hodnoty CRP byly log transformovány kvůli jejich zkreslené distribuci., V případě vzdělávání (roky školní docházky, které nemohly být přeměněny na normální distribuce) byl použit neparametrický test navržený Kruskalem a Wallisem. Rozdíly v zánětu markery mezi zvláště podskupin podle konzumace kávy byly testovány pomocí post hoc analýzu, po korekci P hodnoty pro vícenásobné porovnávání pomocí Bonferroniho korekce.,
Regresní modely byly použity pro všechny zánětlivé markery (závislé proměnné) na kávu spotřeba (nezávislá proměnná) po zohlednění potenciálních zavádějících faktorech, vzhledem k tomu, že interakce kávy s dříve identifikovaných faktorů byla hodnocena pomocí likelihood ratio testu. Vzhledem k jejich zkreslené distribuci koncentrací CRP byly tyto údaje log transformovány.
všechny hlášené hodnoty P byly založeny na oboustranných testech. Pro všechny statistické výpočty byl použit statistický software SPSS (verze 11.0; SPSS Inc, Chicago).,
VÝSLEDKY
Demografické a klinické charakteristiky účastníků tím, že spotřeba kávy stav
Většina účastníků (91% mužů a 76% žen) uvedlo, že pili ≥1 šálek kávy/d. Z účastníků, kteří pili kávu, 12% mužů a 8% žen uvedlo, že pili jen filtrovaná káva; 9% mužů a 5% žen pil pouze nefiltrované kávy, a zbytek (79% mužů a 87% žen) uvedlo, že pili oba typy kávy. Různé demografické, klinické a behaviorální charakteristiky účastníků jsou uvedeny v tabulce 1., Údaje jsou uvedeny samostatně pro muže a ženy, protože došlo k významným interakcím mezi pohlavím a roky školy, fyzickou aktivitou, obezitou, hypertenzí, hypercholesterolemií a rodinnou anamnézou, ale ne mezi pohlavím a kouřením a diabetem. Údaje o kouření a cukrovce proto nebyly analyzovány odděleně u mužů a žen, ale byly analyzovány až po úpravě pohlaví (Tabulka 1).
Všimněte si, že byla pozorována variantní souvislost mezi příjmem kávy a krevním tlakem., Zejména mírná konzumace byla spojena s vyššími hodnotami krevního tlaku u mužů než u mužů, kteří konzumovali kávu nebo vyšší množství kávy, zatímco mírný příjem byl spojen s nižšími hodnotami krevního tlaku u žen (tabulka 1). Také jsme zjistili pozitivní asociace mezi konzumací kávy a vysoké koncentrace celkového cholesterolu, přičemž 100 mL zvýšení denní konzumace kávy byla spojena s 14 mg/dL (nebo 0,36 mmol/L), vyšší koncentrace celkového cholesterolu (ā koeficient = 0.141, P < 0.01) u mužů a 10 mg/dL (nebo 0.,25 mmol/L), vyšší koncentrace celkového cholesterolu u žen (ā koeficient = 0.09, P < 0.01).
spotřeba kávy a zánětlivé markery
průměrné koncentrace zkoumaných markerů podle spotřeby kávy jsou uvedeny v tabulce 2. Údaje jsou hlášeny odděleně pro muže a ženy, protože došlo k významným interakcím mezi sexem a všemi zánětlivými markery kromě WBC. Proto byly údaje pro WBC analyzovány po úpravě pohlaví. Všechny zánětlivé markery vykazovaly lineární vztah mezi dávkou a odpovědí (P < 0.,01) se spotřebou kávy. Ve srovnání s muži, kteří konzumovali kávu >200 ml kávy/d, měli v průměru o 30% vyšší CRP, o 50% vyšší IL-6, o 12% vyšší SAA a o 28% vyšší koncentrace TNF-α a pouze o 3% vyšší počet WBC (NS). Podobně platí, že ženy, kteří konzumují >200 mL kávy/d v průměru o 38% vyšší CRP, 54% vyšší, IL-6, 28% vyšší, DSP, a o 28% vyšší TNF-α koncentrace a pouze 4% vyšší počty BÍLÝCH krvinek (NS), než se káva nondrinkers., Všechny předchozí sdružení byly také testovány po úpravě pro potenciální zkreslující vliv věku, různé životní návyky (např, kouření), fyzickou aktivitou a BMI, stejně jako přítomnost nebo nepřítomnost hypertenze, hypercholesterolemie, diabetes a četnost účastníků konzumace hlavních potravinových skupin.
Post hoc analýza odhalila významné rozdíly mezi skupinami, pokud jde o příjem kávy u mužů i žen., Zejména ve srovnání s nondrinkingem kávy byla spotřeba kávy ≥200 mL spojena s podstatným zvýšením CRP, SAA, IL-6 a TNF-α (Tabulka 2). S ohledem na počty BÍLÝCH krvinek, rozdíly byly významné, když jsme ve srovnání vysoký příjem kávy (tj. >400 mL/d) s žádný příjem, ale ne, když jsme ve srovnání nízký příjem kávy (tj. <200 mL/d) s žádný příjem (Tabulka 2).
BMI pozitivně koreluje se všemi zánětlivých markerů (P < 0.05)., Naproti tomu BMI byl nepřímo korelován s denním příjmem kávy (r = -0, 04, P = 0, 03). Nebyly však pozorovány žádné rozdíly, pokud jde o vliv spotřeby kávy na zkoumané biomarkery, když byly údaje stratifikovány a analyzovány stavem obezity.
asociace mezi zánětlivými markery a množstvím spotřebované kávy jsou po úpravě pro několik potenciálních zmatků uvedeny v tabulce 3. Abychom ukázali, kolik variability bylo vysvětleno samotným příjmem kávy a v důsledku toho kolik variability lze připsat kovariátům, jsou zahrnuty upravené hodnoty R2., V těchto biomarkerech nebyly pozorovány žádné významné rozdíly, když jsme rozvrstvili naši analýzu podle druhů spotřebované kávy (tj.
diskuse
vliv konzumace kávy na koncentrace markerů zánětu byl zkoumán u 3042 náhodně vybraných mužů a žen z oblasti Attiky v Řecku., Pití kávy bylo spojeno s nárůstem všechny zánětlivé markery vyšetřovány, ale rozdíl byl významný jen tehdy, když účastníci, kteří konzumují >200 mL kávy/d byly ve srovnání s účastníky, kteří neměli pít kávu. Byla také pozorována varianta spojení příjmu kávy s hladinami krevního tlaku. Byla nalezena pozitivní souvislost mezi konzumací kávy a přítomností hypercholesterolemie u obou pohlaví. Na rozdíl od těchto zjištění jsme pozorovali inverzní souvislost s obezitou pouze u žen., Nicméně po úpravě pro matoucí proměnné zůstaly asociace mezi spotřebou kávy a zánětlivými markery stejné.
V posledních letech, klinické a observační studie uvádí, že konzumace kávy byla spojena s srdeční arytmie, srdeční frekvenci, hladinu sérového cholesterolu, krevní tlak, a proto je kardiovaskulární riziko (18). Stále, žádné metabolické studie zkoumali účinky konzumace kávy na zánětlivé markery buď ve zdravé lidské účastníky nebo u pacientů s ischemickou chorobou tepen., Studie na zvířatech naznačila, že kávová strava není spojena s rozdíly v koncentracích IL-6 a TNF-α (19). V této konkrétní studii však 2 skupiny kávové stravy potkanů Wistar konzumovaly ekvivalent (pro lidskou spotřebu) 9 a 20 šálků instantní kávy/d, což je pro člověka nerealistický denní vzorec. Naproti tomu studie in vitro naznačila, že indukce CRP kofeinu v lidských buněčných liniích hepatomu může vyžadovat IL-6 a IL-1α, ale změny v syntéze SAA byly minimálně ovlivněny kofeinem (20)., Jiní však navrhli, že IL-6 kontroluje nejen CRP, ale také jaterní syntézu SAA (21, 22).
v současné práci uvádíme pozitivní souvislost mezi spotřebou kávy a koncentracemi IL-6. Dalo by se předpokládat, že káva zvyšuje syntézu IL-6, což pak ovlivňuje produkci CRP a SAA v játrech. TNF se také podílí na syntéze proteinů v akutní fázi, ale bylo navrženo, že pouze IL-6 může stimulovat syntézu všech proteinů akutní fáze zapojených do zánětlivé odpovědi-jmenovitě CRP, SAA, fibrinogen a další (23)., I když bylo navrženo již dříve, že produkce TNF-α, IL-1 a IL-6 může být prospěšné v reakci na infekci, nadprodukce, které mohou nastat v důsledku zánětlivé reakce může mít patologické důsledky (24).
na Vědomí, že sdružení pozorované v této studii mezi spotřebou kávy a zánětlivých markerů byla lineární, dosáhl statistické významnosti pouze tehdy, když >200 mL kávy/d bylo spotřebováno., Příjem kávy 200 mL představuje ≈1 šálek; proto prezentované výsledky naznačují, že zvýšení zánětlivých markerů by mohlo být zřejmé, i s 2 šálky kávy/d.
V této studii, malý počet účastníků v kategoriích filtrované a nefiltrované kávy nám neumožnila, aby se další statistické srovnání mezi jednotlivými druhy kávy. Je však třeba zmínit, že někteří vyšetřovatelé uvedli, že konzumace nefiltrované, ale ne filtrované kávy má hypercholesterolemický účinek (25)., Možné vysvětlení pro tento rozdíl je, že 2 z látek v nefiltrované kávy—cafestol a kahweol, které jsou známo, že mají zvýšenou hladinou cholesterolu účinky (26, 27)—jsou do značné míry v pasti během filtrace. Také jsme pozorovali, že pití kávy byla spojena s vyšší pravděpodobnost, hypercholesterolemie, ale nebyli jsme schopni zohlednit rozdíly, protože různé druhy kávy spotřebované., Zvýšené plazmatické koncentrace homocysteinu jsou také pozorovány při konzumaci nefiltrované kávy (28), ale možný prozánětlivý účinek těchto látek zůstává objasněn.
v této studii je třeba poznamenat několik omezení. Náš studijní návrh byl průřezový, proto nelze vyvodit předpoklady pro kauzální vztahy. Odběr krve byl proveden pouze při jedné návštěvě. Pití kávy bylo hodnoceno vlastními zprávami prostřednictvím FFQs. Získané informace o množství spotřebované kávy by tak mohly být přeceňovány nebo podceňovány., Dalším potenciálním omezením je, že účinky různých psychologických příznaků nebo jiných behaviorálních charakteristik účastníků na vztahy mezi konzumací kávy a zánětlivými markery nebyly hodnoceny. Výsledky o spotřebě kávy a lidském chování nebo zánětlivém procesu prezentovaném v literatuře jsou však kontroverzní a neposkytují žádné důkazy o silných vztazích (18)., Dalším omezením této studie byl malý počet jedinců, kteří pili >400 mL káva, zvláště, když to číslo byla použita multivariantní analýzy.
kofein by mohl být celosvětově nejčastěji užívanou farmakologicky účinnou látkou. Protože jeho široké spotřeby v různých množstvích ve většině segmentů obyvatelstva, hodnotící vliv konzumace kávy na různých kardiovaskulárních markerů by měly mít velký význam z hlediska veřejného zdraví., Zde jsme pozorovali, že i mírná konzumace nefiltrované kávy zvyšuje množství prozánětlivých markerů ischemické choroby srdeční. Tato zjištění by mohla naznačovat další patobiologický mechanismus, kterým by spotřeba kávy mohla ovlivnit koronární riziko. Metabolické studie jsou potřebné k potvrzení našich zjištění, přičemž výsledek je silnější zprávou o veřejném zdraví.,
děkujeme pole vyšetřovatelé ATTICA obor: Natasa Katinioti (fyzikální vyšetření), Akis Zeimbekis (fyzikální vyšetření), Spiros Vell (fyzikální vyšetření), Efi Tsetsekou (fyzické a psychologické vyšetření), Dina Masoura (fyzikální vyšetření), a Lambrose Papadimitriou (fyzikální vyšetření)., Děkujeme také technický tým: Marina Toutouza (vedoucí vyšetřovatel a biochemické analýzy), Carmen Vasiliadou (genetické analýzy), Manolis Kambaxis (nutriční hodnocení), Konstadina Palliou (nutriční hodnocení), Constadina Tselika (biochemické hodnocení), Sia Poulopoulou (biochemické hodnocení), a Marie Toutouza (správa databáze).,
příspěvky autorů byly následující: AZ rozvinul původní myšlenku a rukopis; DP navržena studie, provádí analýzu dat, a interpretovat výsledky; KP a CC navržen tak, studie a rukopis; a CS, rukopis. Autoři neměli žádný střet zájmů.
, et al.
.,
;
:
–
.
p
.
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.,
.
;
:
–
.
.
;
:
–
.
.,
.
;
:
–
.
, et al.
.
;
:
–
.,
.
.
;
:
–
.
, et al.
.
;
:
–
.,
.
.
;
:
–
.
,
.,
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.,
,
.
.
;
:
–
.,
,
.
;
:
–
.
,
.,
.
;
:
–
.
,
.,
.
;
(
):
–
.
,
.
.
;
:
–
.,
,
.
.
;
:
–
.
, et al.,
.
;
:
–
.
, et al.
.
;
:
–
.,
.
.
;
:
–
.
.
.,
;
:
–
.
, et al.
.
;
:
–
.
.,
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.,
,
.
.
;
:
–
.,
,
.
.
;
:
–
.,
, et al.
.
;
:
–
.,
POZNÁMKY pod čarou
Podporované výzkumné granty z Řecké Kardiologické Společnosti (HCS2002) a Řecké Aterosklerózy Společnosti (HAS2003) pro ATTICA studie.