Spencerova první hlavní herecká role hrála Rebecca „Becca“ Tyree v mýdlové opeře ABC All My Children od 3. června 1999 do 10.dubna 2001. Později hrála v televizním seriálu Angely ‚ s Eyes, který byl zrušen 1.prosince 2006. V následujících letech začala hrát hostující role v několika televizních seriálech, včetně CSI: Crime Scene Investigation, How I Met Your Mother, Private Practice and Castle.,

Spencer hrál roli blogovacího nadšence v reklamách Twix a v roce 2009 ztvárnil slečnu Farrellovou, milostný zájem Dona Drapera, o šílených mužích AMC. Na začátku roku 2011 získala hlavní roli v dramatu ABC pilot Grace od Krista Vernoff. Spencer předtím hrál titulní postavu v jiném Krista Doopravdy drama pilota, Zavedení Lennie Vzrostl, v roce 2005. Spencer se objevil v opakující se roli Dr., Erin Jameson na TNT seriálu Hawthorne v roce 2010, a od roku 2011 měl periodickou roli Dana „Scottie“ Scott, Gabriel Macht postava je starý soupeř, na USA Network právnické drama Suits.

Spencer v 73. Výroční Peabody Awards

Spencer se objevil v několika filmech, včetně Ve Spánku (2010), Kovbojové & Aliens (2011), To Znamená Válku (2012), a Chasing Mavericks (2012), a ona hrála hlavní roli v The Haunting in Connecticut 2: Ghosts of Georgia (2013)., V roce 2013 se objevila ve fantasy dobrodružném filmu Oz The Great and Powerful, který režíroval Sam Raimi.

v letech 2013-2017 Spencer hrál jako Amantha Holden v původním dramatickém seriálu Sundance Channel Rectify. Byla nominována na cenu Critics‘ Choice Television Award za nejlepší vedlejší herečku v dramatickém seriálu a satelitní cenu za nejlepší herečku-televizní seriál Drama za svůj výkon v seriálu.,

Spencer hrál hlavní roli v indie dramatu Krásná Teď, napsal Daniela Amavia, o vášnivý tanečník, který se ocitne vzhledem extrémní chovat, když se dostane křižovatce svého života. Za svůj výkon ve filmu byla nominována na cenu Mezinárodního filmového festivalu v Madridu za nejlepší herečku. V roce 2014, Spencer se objevil opačný Jason Bateman v komedie-drama film To Je, Kde jsem Tě Opustit, kompletu komedie režie: Shawn Levy, a hrál s John Travolta a Christopher Plummer v krimi film, Padělatel.,

V říjnu 2014 se Spencer připojil k obsazení druhé sezóny seriálu HBO crime drama, True Detective.

V roce 2016, Spencer byl obsazen jako hlavní postava Lucy Preston v seriálu NBC Nadčasový, kde hraje profesor historie poslal na cestování v čase misí do různých epoch ve snaze, aby se zabránilo ostatním z narušení související s USA timestream. Recenze série v odrůdě nazvaná Spencer “ úžasně talentovaná „a že hrála“ postavu, jejíž hlavní osobnostní rysy jsou „chytré“ a „odvážné“.,““Recenze Deadline Hollywood uvedla, že přehlídka byla ztrátou Spencerových talentů. The New York Times napsal, že “ Abigail Spencer je dobrá jako Lucy, odvážný historik, který je ústřední postavou přehlídky.“Timeless byl obnoven NBC 12. května 2017. Síť zrušila sérii o několik dní dříve, ale rozhodnutí obrátila. Série skončila po dvou sezónách.