17. Srpna 2018

Po letech nárazově, anti-amyloidní imunoterapie jsou konečně zasáhla svůj cíl efektivně. Nejméně čtyři léky nyní prokázaly schopnost vyčistit plaky z mozku: aducanumab, gantenerumab, Lilly ‚ s LY3002813 a BAN2401 (Jul 2018 conference news). V Alzheimerova Asociace Mezinárodní Konference, která se konala 22. -26. července v Chicagu, vědci představili nové údaje z gantenerumab a LY3002813, aka N3pG/donanemab., Ukázalo se, že tyto protilátky mohou vytřít mozkový amyloid, čímž mnoho lidí s časnou symptomatickou Alzheimerovou chorobou pod prahem amyloidní pozitivity. V jednom až dvou letech trvalo toto povolení dlouho. Ale přesto: Gregory Klein v Roche tvrdil, že dva roky léčby vysokou dávkou gantenerumabu v podstatě resetuje trajektorii amyloidní akumulace člověka. „Nastavujeme hodiny zpět o 15 let,“ řekl Klein publiku.

  • Po dvou letech, polovina z AD u pacientů užívajících gantenerumab stát amyloid-negativní.,
  • jedna třetina se vyvíjí ARIA-E, obvykle bez příznaků.
  • Lilly N3pG, namířená proti pyroglutamátu Aß, vyčistí plaky za šest měsíců.

K dosažení těchto sazeb odbavení, výzkumníci museli výrazně zvýšit dávku protilátek, v mnoha případech čtyřnásobné množství používané v předchozích, neúspěšných pokusů. Totéž bylo provedeno u dvou dalších Anti-amyloidních protilátek, které nehlásily o odstranění amyloidu při AAIC., Crenezumab je dávka byla ramped středu v Kolumbijské ADAD soudu, a je vysoká v probíhající CREAD 3. Fáze programu v ZATÍŽENÍ; solanezumab je dávka byla tlačil na DIAN a A4, dvě probíhající sekundární prevence zkoušek (Červen 2017 zprávy).

tyto vysoké dávky přinášejí větší riziko reakcí v místě infuze a ARIA-E, výskyt děravých krevních cév způsobujících edém v mozku. V Chicagu vědci tvrdili, že tyto vedlejší účinky jsou zvládnutelné při pečlivém sledování pacientů. Navíc ARIA-E může být snížena postupným titrováním dávky protilátek, řekli.,

další vědci zjistili, že data jsou povzbudivá. „Je působivé, že nyní existují čtyři léky, které mohou odstranit amyloidní plaky z mozku,“ napsal Randall Bateman z Washingtonské univerzity v St.Louis společnosti Alzforum. Lékaři však poznamenali, že porota je stále mimo to, kolik to pomůže pacientům s reklamou. „Několik protilátek hledají dobré na odstraňování amyloidu, ale klinická účinnost musí být ještě prokázána,“ řekl Ron Petersen z Mayo Clinic v Rochesteru, Minnesota.

mozkový odtok.,

amyloidní vyšetření u tří pacientů léčených gantenerumabem na začátku (Horní řada), jednoho roku (uprostřed) a dvou let (dole). Snížení je znázorněno na centiloidech.

Dříve, v roce 2017 CTAD konference, Roche vědci představili šest – devět-měsíc gantenerumab data z probíhající otevřené rozšíření dvou studiích Fáze 3., Účastníci byly titrovány dávky od 105 nebo 225 mg subkutánní gantenerumab do 1200 mg, a po devíti měsících, jejich amyloid ustoupila o 15 procent, s jedním-třetina účastníků ponořením pod hranicí mozku-široký amyloid pozitivity (Dec 2017 konference, news).

v Chicagu Klein přidal data z jednoletých a dvouletých časových bodů. Vědci proměnil SUVR PET dat do centiloid měřítku, na základě nové úmluvy, které usnadňuje porovnávání údajů získaných s různými stopovací látky (Únor 2013 konference zprávy; Nov 2014 zprávy)., Při roční známce mělo 61 účastníků amyloidní PET skeny; 43 z nich dostalo nejméně šest dávek 900 nebo 1 200 mg. Celkově byla jejich amyloidní redukce stále podobná jako u devíti měsíců, ukázal Klein. 15 účastníků z rozšíření Scarlet RoAD zaznamenalo kapky 24 centiloidu za devět měsíců a 29 za jeden rok. 46 účastníků z Marguerite Silnici zůstal stabilní na zhruba 45 centiloid snížení v obou časových intervalech. (Proč ten rozdíl? Scarlet RoAD zapsal prodromal AD na začátku ve srovnání s mírným až středně těžkým AD pro Marguerite RoAD., První z nich měl méně amyloidu na začátku a dostal méně vysokých dávek gantenerumabu o jeden rok, vysvětlil Klein.)

o dva roky se však věci dramaticky změnily. 28 účastníků, kteří v této době podstoupili PET, dostalo v průměru 18 až 20 dávek 900 mg nebo vyšší. Účastníci Scarlet RoAD ztratili 46 centiloidy v hodnotě amyloidu, zatímco účastníci Marguerite RoAD, kteří začali s placebem a přešli na gantenerumab, ztratili neuvěřitelných 78 centiloidů., Účastníci dříve v aktivním rameni Marguerite Silnici viděl jejich skenování zmenšit tím, 48, protože tato skupina měla trochu amyloid ztratit, Klein poznamenal. Lillyův Adam Fleisher potvrdil, že s novou protilátkou jeho společnosti, čím vyšší je základní SUVR osoby, tím více amyloidní redukce mají tendenci psát (viz níže).

u všech skupin byl základní centiloid v průměru 80 a snížení po dvou letech bylo 59. Centiloid 24, který odpovídá SUVR 1, 4, je prahem amyloidní pozitivity na těchto florbetapirových skenech, řekl Klein., Podle dvouleté známky, polovina kohorty klesla pod ni,a zbytek byl na trajektorii směrem k amyloidní podlaze negativní 50 centiloidy, Klein řekl. Amyloid klesl nejrychleji u lidí s těžkými břemeny a pomaleji, když se lidé blížili k podlaze, dodal.

ale pomůže to lidem s jejich poznáním a funkcí? „Jsme docela optimističtí, že tato velká snížení budou odpovídat klinickému přínosu,“ řekl Klein.

a jak bezpečné jsou tyto vysoké dávky?, V Chicagu představila Roche Danielle Abi-Saab bezpečnostní zjištění z prodloužení silnice Marguerite 219 účastníků a Mirjana Andjelkovic z rozšíření Scarlet RoAD se 154 účastníky. V obou případech vyšší dávky přinesly více ARIA-e. třetina účastníků rozšíření Marguerite RoAD ji vyvinula ve srovnání s 12 procenty v původní studii. V prodloužení šarlatové silnice to bylo 28 procent. Dopravci APOE4 měli nejvyšší sazby, v prodloužení Marguerite RoAD se vyšplhali na 38 procent., Bez titrace by se očekávalo, že 58 procent nosičů APOE4 vyvine ARIA-E v těchto dávkách, poznamenal Abi-Saab, což naznačuje, že titrace pracovala na snížení výskytu.

většina instancí ARIA-E byla detekovatelná pouze při skenování MRI. To znamená, že jedna čtvrtina účastníků s ARIA-E v jedné kohortě hlásila příznaky, obvykle bolesti hlavy. Čtyři účastníci rozšíření Marguerite RoAD a tři v Scarlet RoAD měli závažnější reakce, včetně záchvatů, zmatku, ischemické mrtvice a neurologických příznaků na jedné straně těla., Po ukončení léčby se všechny tyto podmínky vyjasnily, uvedli řečníci. Každý, kdo s ARIA-E měl MRI vyšetření za měsíc, a v průměru, ARIA-E vyřešen plně po dobu tří měsíců. Většina účastníků s ARIA-E byla schopna pokračovat ve studii.

<name=“instance“></>vědci viděli méně instance ARIA-H, nebo microhemorrhages. Ty se vyskytly v 9 procentech Marguerite RoAD a 6,5 procenta účastníků Scarlet RoAD extension., Protokol vynutil ukončení léčby u většiny těchto účastníků.

v obou studiích se u přibližně jedné třetiny účastníků vyvinula vyrážka v místě infuze. Ty byly obvykle mírné, i když jedna osoba vypadla kvůli této reakci.

při vysokých dávkách gantenerumabu zůstává bezpečnost příznivá a události ARIA jsou zvládnutelné, uzavřeli řečníci. Údaje z těchto prodlužovacích studií byly použity k návrhu fáze 3 GRADUATE 1 a 2 studie subkutánního gantenerumabu titrovaného až do vysokých dávek. Obě zkoušky se začaly zapisovat.,

Lilly Anti-Pyroglutamát Aß Protilátek Odstraňuje zubní Plak Rychle

Rychlé Odstranění.

amyloidní vyšetření u tří pacientů užívajících N3pG. Základní linie (horní řádek), tři měsíce (uprostřed) a šest měsíců (dole). Hodnoty uvedené v suvr / centiloidech; červená čísla jsou pod mezní hodnotou pozitivity.

nálezy N3pG Eli Lilly jsou podobné. Tato novější protilátka se zaměřuje na pyroglutamátovou formu Aß, která je zvláště náchylná k agregaci a Nachází se většinou v plaku., Stejně jako u jiných protilátek se ukázalo, že počáteční dávkování Lilly je příliš plaché. Ve fázi 1 pouze nejvyšší použitá dávka, 10 mg/kg, způsobila smysluplnou expozici mozku. Při této dávce mozkový amyloid klesl asi o 44 centiloidu, s téměř žádnou árií. Ale byl tu háček. Většina účastníků vyráběla protidrogové protilátky a šest z 37 mělo infuzní reakci (Aug 2016 conference news).

to vedlo Lilly k prozkoumání bezpečnosti a imunogenity vyšších dávek a v Chicagu Fleisher předložil prozatímní údaje z této probíhající studie fáze 1b., 58 účastníků má prodromální až střední AD a pohybuje se kolem 73 let s skóre MMSE 21. Asi tři čtvrtiny nesou alelu APOE4 a jejich průměrná výchozí centiloid byla 104.

studie testuje tři dávkovací režimy. V jedné dostávají účastníci jednu dávku 10, 20 nebo 40 mg/kg. Ve druhém případě dostávají 10 mg / kg každý druhý týden po dobu 24 týdnů. Třetí je chronické dávkování 10 nebo 20 mg/kg každý měsíc po dobu 16 měsíců, nebo dokud účastník je amyloid scan změní negativní., Každé schéma dávkování zahrnuje devět až 12 účastníků randomizovaných 3: 1 na léčivo nebo placebo, s výjimkou jednorázové dávky 40 mg/kg, která má pouze dva účastníky. Kromě pravidelného hodnocení protidrogových protilátek dochází ke čtvrtletnímu vyšetření amyloidu a MRI a kognitivnímu testování každých šest měsíců.

Fleisher oznámil AAICKÉMU publiku, že zatížení plaku klesá i po jedné dávce protilátky a během sledování se stabilizuje na nové úrovni. Vyšší dávky mají za následek větší snížení, přičemž dosud nejvyšší je průměrný pokles 70 centiloidu s šesti měsíci 20 mg / kg., V této skupině s nejvyšší dávkou se zatím tři ze šesti pacientů stali amyloidními negativními, řekl Fleisher. Dodal, že ne všichni reagovali na chronické dávkování 10 mg/kg, ale všichni reagovali na 20 mg/kg.

bohužel, Lilly také viděla více árií při vyšších dávkách. O čtvrtinu dávkovat účastníci rozvinuté ARIA-E. Dva lidé hlášeny příznaky, jako jsou bolesti hlavy, zmatenost a ospalost, který odešel po podání zastavil. Na rozdíl od první studie pouze jeden účastník zažil vyrážku v místě infuze a pouze v první dávce., Stejně jako dříve však téměř všichni pacienti vyráběli protidrogové protilátky. Ty zatím nezpůsobily žádné zjevné vedlejší účinky. Neovlivnily ani účinnost Np3G, s výjimkou jednoho pacienta, jehož B buňky čerpaly obrovské množství protilátek, více než 100 000 na molekulu léku. Vědci zastavili léčbu u tohoto účastníka, stejně jako u jiného s mikrohemorrhage a v 11 s ARIA-e. Lilly pečlivě sleduje všechny účastníky po dobu 18 měsíců.,

zatímco tato studie pokračuje, Lilly postoupila N3pG do fáze 2, Kde je testována v kombinaci s lillyiným inhibitorem BACE LY3202626. Daboval TRAILBLAZER, tato studie je první, kdo testoval kombinaci terapií modifikujících onemocnění pro AD, řekl Lilly Michael Irizarry v AAIC. Soud se v současné době zapisuje a zaměřuje se na 375 účastníků s časnou symptomatickou reklamou. Budou rovnoměrně rozděleny mezi tři zbraně. Jedno rameno dostane placebo, druhé N3pG a třetí n3pg i inhibitor BACE., Primárním endpointem bude integrovaný Alzheimerova Choroba Rating Scale (iADRS) vyvinut Lilly, s ADAS-Cog, CDR, MENTÁLNÍ, a ADCS iADL jako sekundární výsledky. Vědci se také podívají na volumetrickou MRI, amyloidní PET a tau PET, stejně jako na bezpečnost a snášenlivost.

Zejména, pokus se zapsat pouze lidé, jejichž neurofibrilární spleti nahromadění spadá do low-k-střední rozsah definován jako SUVR 1,15 1,36 tím, flortaucipir PET., To je proto, že lidé s méně tau než dolní mezní ukázat trochu kognitivní pokles v průběhu jednoho až dvou let, zatímco lidé s více tau než horní mezní může být v příliš pokročilé fázi těžit z anti-amyloidní léčby. Stratifikující účastníci v předchozích studiích svým signálem Tau PET prokázali úzkou korespondenci mezi patologií tau na začátku a následnou mírou kognitivního poklesu, poznamenal Irizarry.- Madolyn Bowman Rogersová.,itations

  1. Gantenerumab
  2. Donanemab
  3. LY3202626

Další Citace

  1. N3pG

Externí Citace

  1. ABSOLVENT 1
  2. 2
  3. DRŽÁK

Další Čtení

Novinky

  1. Cíl: Crenezumab Snižuje Aß Oligomery v CSF do 31. Července 2018
  2. Lidského ApoE Protilátek Bradavky Myši Amyloidu v Zárodku, 5 Duben 2018
  3. Konec EXPEDICE: Solanezumab Výsledky Zveřejněny 24. ledna 2018
  4. Anti-Amyloidní Drog Potrubí nevykazuje Žádné známky Sušení Až 12. Května 2017