Abstract
Die Forschung hat in den letzten Jahren zur Erkenntnis der Bedeutung der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) und ihrer Beziehung zum metabolischen Syndrom (MS) geführt. Dies hat zu einem wachsenden Interesse am potenziellen prognostischen Wert von NAFLD für unerwünschte kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD)geführt. Andererseits ist die Suche nach neuen Risikofaktoren für die Entwicklung und Progression chronischer Nierenerkrankungen (CKD) sehr wichtig., Wachsende Beweise deuten darauf hin, dass die MS ein wichtiger Faktor in der Pathogenese von CKD ist. Die beste Bestätigung dieser pathogenen Verbindung ist hypertensive und diabetische Nephropathie als Hauptursachen für CKD. Darüber hinaus hat die mögliche Verbindung zwischen NAFLD und CKD auch Forschungsinteresse geweckt, und jüngste Daten deuten auf einen Zusammenhang zwischen diesen beiden Bedingungen hin. Diese Ergebnisse haben Bedenken geschürt, dass NAFLD ein neuer und zusätzlicher Risikofaktor für die Entwicklung und das Fortschreiten von CKD sein könnte., NAFLD und CKD teilen einige wichtige kardiometabolische Risikofaktoren und mögliche gemeinsame pathophysiologische Mechanismen, und beide sind mit einem erhöhten Risiko für CVD-Ereignisse verbunden. Daher können häufige Faktoren, die der Pathogenese von NAFLD und CKD zugrunde liegen, Insulinresistenz, oxidativer Stress, Aktivierung des Rennin-Angiotensin-Systems und unangemessene Sekretion entzündlicher Zytokine durch steatotische und entzündete Leber sein.
1., Einleitung
Chronische Nierenerkrankung (CKD) ist ein weltweites Gesundheitsproblem und laut Daten der bevölkerungsbasierten Dritten nationalen Gesundheits-und Ernährungsuntersuchungsumfrage (NHANES III) der Vereinigten Staaten liegt die Prävalenz von CKD in den Vereinigten Staaten bei etwa 13% . In Europa ist die Prävalenz von CKD den Vereinigten Staaten sehr ähnlich. Darüber hinaus werden nach jüngsten Daten weltweit schätzungsweise über 1.1 Millionen Patienten an einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) leiden., Heute ist bekannt, dass Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) die häufigste Ursache für Morbidität und Mortalität bei CKD-Patienten sind und für fast 40% der Krankenhauseinweisungen und 50% der Todesfälle bei diesen Patienten verantwortlich sind. Weniger als die Hälfte der CKD-Patienten entwickelt ESRD und die meisten von ihnen sterben an arteriosklerotischer CVD, bevor sie ESRD entwickeln und eine Nierenersatztherapie benötigen .
Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist eine der häufigsten Formen von Lebererkrankungen in westlichen Ländern., Abhängig von den verwendeten diagnostischen Kriterien liegt die Prävalenz von NAFLD in der Allgemeinbevölkerung zwischen 10% und 24%. Die Prävalenz von NAFLD steigt mit zunehmendem Alter von weniger als 20% bei Menschen unter 20 Jahren auf mehr als 40% bei Menschen über 60 Jahren. Es tritt bei Menschen auf, die keine großen Mengen Alkohol konsumieren. Das klinische Spektrum der NAFLD reicht von einfacher Steatose bis zu nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH), Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom ., Heute wird angenommen, dass NAFLD eine hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms (MS) ist und daher eng mit der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität zusammenhängt. Der Literatur zufolge tritt NAFLD in den allermeisten Fällen in Verbindung mit einem oder mehreren Merkmalen des metabolischen Syndroms auf, nämlich Insulinresistenz, Diabetes mellitus, zentrale Fettleibigkeit, Dyslipidämie und Bluthochdruck. Darüber hinaus stützen jüngste Daten die Hypothese, dass NAFLD selbst unabhängig von anderen prognostischen Risikofaktoren zu einem höheren CVD-Risiko beitragen könnte., Neuartige Erkenntnisse stützen auch die Möglichkeit, dass NAFLD und Atherosklerose gemeinsame molekulare Mediatoren teilen und dass NAFLD nicht nur ein Marker, sondern auch ein früher Mediator der Atherosklerose ist .
Wie oben erwähnt, haben Forschungen in den letzten Jahren dazu geführt, dass die Bedeutung der NAFLD und ihre Beziehung zur MS. Dies hat zu einem wachsenden Interesse am potenziellen prognostischen Wert der NAFLD für nachteilige CVD-Ergebnisse geführt . Andererseits ist die Suche nach neuen Risikofaktoren für die Entwicklung und Progression von CKD sehr wichtig., Darüber hinaus hat die mögliche Verbindung zwischen NAFLD und CKD auch Forschungsinteresse geweckt, und jüngste Daten deuten auf einen Zusammenhang zwischen diesen beiden Bedingungen hin. Diese Ergebnisse haben Bedenken geschürt, dass NAFLD ein neuer und zusätzlicher Risikofaktor für die Entwicklung und das Fortschreiten von CKD sein könnte. NAFLD und CKD teilen einige wichtige kardiometabolische Risikofaktoren und mögliche gemeinsame pathophysiologische Mechanismen, und beide sind mit einem erhöhten Risiko für CVD-Ereignisse verbunden ., Darüber hinaus ist die pathophysiologische Verbindung zwischen Leber und Niere bei einigen Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose, die sich als hepatorenales Syndrom manifestiert, gut bekannt. Diese Überprüfung wird sich auf die jüngsten klinischen Beweise konzentrieren, die auf den Zusammenhang zwischen NAFLD und CKD hindeuten und wie diese Assoziation zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen kann.
2. Eine Prävalenz von Risikofaktoren für chronische Nierenerkrankungen bei Patienten mit NAFLD
Wie oben erwähnt, erfüllen Patienten mit NAFLD häufig die diagnostischen Kriterien für die MS., Ungefähr 90% der Patienten mit NAFLD haben mehr als eine Komponente von MS; 35-75% erfüllen die diagnostischen Kriterien. Darüber hinaus wurde NAFLD kürzlich als unabhängiger Faktor für die Entwicklung von Diabetes mellitus Typ 2 beschrieben, unabhängig von MS. Folglich, Patienten mit NAFLD haben mehrere Risikofaktoren für CVD. Das Vorhandensein von Insulinresistenz (IR) wird als pathophysiologisches Kennzeichen von NAFLD anerkannt und es wird angenommen, dass es bei bis zu 95% der NAFLD-Patienten vorhanden ist. Insulin ermöglicht freie Fettsäuren Veresterung und die Triglycerid-Speicherung von Fett im Fettgewebe., Wenn sich IR entwickelt, werden freie Fettsäuren (FFA) unangemessen in Nicht-Fettgewebe wie die Leber verlagert. IR erhöht den FFA-Zufluss in die Leber durch verminderte Hemmung der Lipolyse und erhöht auch die intrahepatische Synthese von FFA-de novo Lipogenese. Darüber hinaus haben Patienten mit NAFLD als Folge von IR einen verringerten Spiegel an „schützendem Adipokin“ wie Adiponektin. Normalerweise hemmt Adiponektin die Glukoneogenese der Leber und hemmt die Lipogenese. Folglich führen verminderte Adiponektinspiegel zu Fettsäureoxidation und erhöhen die Fettansammlung in der Leber., Erhöhter oxidativer Stress und Apoptose können ebenfalls zur Entwicklung und Progression von NASH beitragen . Darüber hinaus wurde gezeigt, dass NAFLD-Patienten im Vergleich zu Patienten ohne NAFLD signifikant höhere Spiegel verschiedener proinflammatorischer Zytokine und Prokoagulationsfaktoren im Plasma aufweisen. Daher führt eine subchrone Leberentzündung bei NAFLD/NASH-Patienten zu Dyslipidämie, Entzündungen, erhöhtem oxidativem Stress und endothelialer Dysfunktion und trägt dazu bei.
In ähnlicher Weise deuten wachsende Beweise darauf hin, dass die MS ein wichtiger Faktor in der Pathogenese von CKD ist., Die beste Bestätigung dieser pathogenen Verbindung ist hypertensive und diabetische Nephropathie als Hauptursachen für CKD. Beispielsweise zeigte eine Querschnittsstudie mit 574 nichtdiabetischen Patienten, dass die Prävalenz von CKD höher und die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) bei Patienten, die die MS-Kriterien erfüllten, niedriger war als bei Patienten, die dies nicht taten . Darüber hinaus Ferraro et al. in ihrer Querschnittsstudie, an der 3.757 Personen teilnahmen, zeigte sich eine direkte Korrelation zwischen der Anzahl der MS-Merkmale und der Nephropathie . Ähnliche Ergebnisse wurden durch aktuelle Meta-Analyse berichtet., In dieser Arbeit berichteten weitere drei Studien über ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Mikroalbuminurie oder offener Proteinurie mit MS . MS ist mit Entzündungen in der Allgemeinbevölkerung verbunden, und Daten aus einer epidemiologischen Studie, die auf der Dritten nationalen Gesundheits-und Ernährungsuntersuchungsumfrage (NHANES III) basiert, zeigten, dass ein solcher Zusammenhang auch bei Patienten mit CKD besteht. Die Relevanz dieses ist möglich synergistische Effekte von MS und Entzündungen auf das auftreten von atherosklerotischen Ereignissen und damit Interventionen in Richtung MS möglicherweise modulieren Entzündung ., Es ist wichtig anzumerken, dass IR nachweislich weitgehend mit einer Zunahme der CKD-Inzidenz verbunden ist. Zum Beispiel zeigten Daten aus der kardiovaskulären Gesundheitsstudie, die 4680 Erwachsene umfasste, dass ein niedrigerer eGFR mit IR assoziiert war . Darüber hinaus wurde eine Studie mit insgesamt 1456 asiatischen Personen von Cheng at al durchgeführt. beobachtet, dass IR mit einer Abnahme der Nierenfunktion verbunden ist. Ähnliche Ergebnisse wurden von einigen anderen Autoren beobachtet., Bei Patienten mit CKD ist der genaue Mechanismus von IR nicht bekannt, aber es wird angenommen, dass Vitamin-D-Mangel, Fettleibigkeit, metabolische Azidose, Entzündung und Anhäufung von „urämischen Toxinen“ zur Entwicklung von IR beitragen . Hyperlipidämie ist eines der Merkmale von NAFLD und trägt auch zur Entwicklung von IR bei. Wichtig ist, dass Hyperlipidämie auch eines der herausfordernden Merkmale bei Personen mit CKD ist. Wie bereits erwähnt, wird das Vorhandensein von IR als pathophysiologisches Kennzeichen von NAFLD anerkannt., Darüber hinaus und ähnlich wie bei den Ergebnissen, die bei NAFLD-Patienten beobachtet wurden, haben eine Reihe von Studien gezeigt, dass bei CKD-Patienten verringerte Adiponektinspiegel, erhöhter oxidativer Stress und erhöhte proinflammatorische Zytokine und Hyperkoagulation vorliegen . In Bezug darauf, dass viele dieser am Menschen durchgeführten Studien beobachtend sind, sind weitere Untersuchungen erforderlich, die überprüfen, ob die Behandlung der Merkmale von MS die Entwicklung und das Fortschreiten von CKD verhindern kann.
3., Chronische Nierenerkrankung und NAFLD
Wachsende Beweise deuten darauf hin, dass NAFLD mit einem erhöhten Risiko für CKD verbunden sein kann. Mehrere Berichte haben die Assoziation von CKD und NAFLD untersucht. Angesichts der Tatsache, dass etwa 90% der Patienten mit NAFLD mehr als eine Komponente von MS haben und 35-75% die diagnostischen Kriterien erfüllen, ist es nicht verwunderlich, dass NAFLD-Patienten auch eine verminderte Nierenfunktion haben. Jüngste Studien, die den Zusammenhang zwischen diesen beiden Zuständen untersuchten, sind in Tabelle 1 dargestellt.,
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| Estimated glomerular filtration rate (eGFR); nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD); albumin (Alb); creatinine (Creat); alanine aminotransferase (ALT); gamma-glutamyltransferase (GGT); body mass index (BMI); controlled attenuation parameter (CAP)., | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Zwei Querschnittsstudien von Targher und Kollegen zeigten, dass die Prävalenz von CKD bei Patienten mit ultraschalldefinierter NAFLD signifikant höher war als bei Patienten ohne Steatose. Eine weitere Querschnittsstudie von Hwang et al. analysierte 1361 Patienten mit einem abnormalen Glukosetoleranztest (Prädiabetes oder neu diagnostizierter Diabetes) beim Routinescreening., Sie stellten fest, dass Patienten mit ultraschalldefinierter NAFLD eine signifikant höhere Prävalenz von Mikroalbuminurie aufwiesen als Patienten ohne diese Krankheit. Einige große populationsbasierte Studien zeigten, dass das Vorhandensein von NAFLD unabhängig mit einer erhöhten Prävalenz von CKD verbunden ist. In diesen Studien wurde NAFLD durch erhöhte Leberenzyme, Alaninaminotransferase (ALT) oder Gamma-Glutamyltransferase (GGT) definiert . Auf der anderen Seite fanden Daten aus der Framingham Heart Study keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Serumkreatinin-und GGT-Spiegeln ., Bei all diesen Untersuchungen wurde NAFLD entweder durch Leberenzyme oder durch Leberultraschall nachgewiesen. Dennoch ist es bemerkenswert zu erwähnen, dass Aminotransferase-Spiegel, die als Marker für Leberschäden verwendet werden, bei etwa der Hälfte aller Patienten mit NAFLD normal sind. Daher schließen normale Werte NAFLD und Leberfibrose nicht aus, daher sollten die Ergebnisse dieser Studien mit Vorsicht interpretiert werden. Andererseits liegt die Empfindlichkeit der Sonographie zum Nachweis einer Lebersteatose zwischen 93% und 100%, wenn der Fettgehalt im Leberparenchym >33% beträgt., Es ist eine relativ subjektive Methode und daher anfällig für Stichprobenfehler.
Einige, relativ kleine Studien verwendeten eine Leberbiopsie zur NAFLD-Diagnose. Für Beispiel, Yilmaz et al. haben festgestellt, dass Patienten mit Biopsie-nachgewiesener NASH mäßig verringerte eGFR-Werte und eine höhere Häufigkeit von abnormaler Albuminurie und CKD hatten als übereinstimmende Kontrollpersonen. Außerdem haben sie festgestellt, dass die Schwere der NASH-Histologie mit einer verminderten Nierenfunktion verbunden war. Targher und Kollegen zeigten einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Schweregrad von IR und Mikroalbuminurie bei 87 Patienten mit Biopsie-nachgewiesener NAFLD., Andererseits Manco et al. fand keinen Zusammenhang in Markern der Nierenfunktion zwischen übergewichtigen / fettleibigen Kindern mit Biopsie-nachgewiesener NAFLD und Kontrolle, abgestimmt Kinder ohne diese Krankheit. Obwohl die Leberbiopsie der Goldstandard bei der Diagnose von NAFLD bleibt, handelt es sich um ein invasives Verfahren und ist auch anfällig für Stichprobenfehler, während noch diskutiert wird, ob eine Diagnose von NAFLD bestätigt werden muss., Eine Leberbiopsie kann auch nicht routinemäßig in der täglichen klinischen Praxis durchgeführt werden und kann nicht bei Patienten mit eingeschränkter Hämostase durchgeführt werden, beispielsweise bei Patienten mit fortgeschrittener CKD . Daher ist die Suche nach einem neuen nichtinvasiven Instrument zur Bewertung der NAFLD erforderlich. Kürzlich wurde ein neuartiger Parameter entwickelt, dh der kontrollierte Dämpfungsparameter (CAP), der mithilfe der transienten Elastographie (TE) (Fibroscan) quantifiziert werden kann und in der Lage ist, verschiedene Schweregrade der Steatose effizient zu trennen., CAP basiert auf den Eigenschaften von Ultraschallsignalen, die vom Fibroscan erfasst werden. Mit diesem Diagnosetool können wir gleichzeitig Lebersteifigkeit und CAP im gleichen Lebervolumen messen. Das für die Messung durch den Fibroscan verwendete Volumen ist 200-mal größer als das für eine Leberbiopsie verwendete, und daher wird der Einsatz in der klinischen Praxis häufiger . Kürzlich haben wir den Zusammenhang zwischen NAFLD und verminderter Nierenfunktion untersucht. Zu diesem Zweck verwendeten wir TE (Fibroscan-CAP). Wir haben eine hohe Prävalenz von NAFLD bei Patienten mit CKD-Stadien III und IV festgestellt., In unserer Studie war der Schweregrad der Lebersteatose negativ mit der Nierenfunktion korreliert . Andererseits ist das Hauptproblem dieser nichtinvasiven Methode sowie der anderen nichtinvasiven Tests, die bei Patienten mit NAFLD/NASH untersucht wurden, das Fehlen eines echten Goldstandards zur Validierung der Tests. Daher wird uns die fortgesetzte Forschung in diesem Bereich die Möglichkeit geben, unseren Patienten präzisere und nichtinvasive Diagnosetools anzubieten., Bisher wird die Leberbiopsie in den kommenden Jahren wahrscheinlich noch Teil der klinischen Praxis sein, aber der zukünftige biochemische und technische Fortschritt wird zuvor verankerte Annahmen in Frage stellen und unseren derzeitigen Ansatz zur Lebererkrankung im nächsten Jahrzehnt ändern. Folglich liefern alle diese Studien klare Beweise dafür, dass NAFLD/NASH mit einer größeren Prävalenz einer verminderten Nierenfunktion verbunden ist, und legen nahe, dass NAFLD ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung und Progression von CKD ist., Das Querschnittsformat dieser Studien lässt jedoch keine Rückschlüsse darauf zu, ob der Zusammenhang zwischen CKD und NAFLD kausal ist und sollte mit Vorsicht interpretiert werden.
Andererseits untersuchten nur wenige prospektive Studien den Zusammenhang von NAFLD und der Inzidenz von CKD . Alle fanden heraus, dass NAFLD mit einer verminderten Nierenfunktion verbunden war. In diesen Studien Nash war definiert durch Ultraschall oder durch Leberenzyme (GGT) und nicht bestätigt wurde durch die Leberbiopsie. Wie bereits erwähnt, wäre es jedoch inakzeptabel, in großen Studien routinemäßig eine Leberbiopsie durchzuführen.,
Trotz aller Einschränkungen in den oben genannten Studien zeigten die Daten einen signifikanten Zusammenhang zwischen NAFLD und dem Risiko eines CKD-Vorfalls.
4. Was ist der mögliche Mechanismus, der NAFLD und chronische Nierenerkrankungen verbindet?
Der zugrunde liegende Mechanismus, durch den NAFLD das Risiko für Entwicklung und Progression von CKD erhöht, muss noch geklärt werden. Die offensichtlichste Erklärung ist, dass diese Assoziation einfach die Koexistenz bekannter zugrunde liegender kardiometabolischer Risikofaktoren widerspiegelt, Merkmale von MS., Aber wir als auch andere Autoren glauben, dass NAFLD vor allem in seiner nekroinflammatorischen Form (NASH) ist, sogar teilweise, in CKD Pathogenese beteiligt. Die Leber ist das zentrale Organ für die Produktion verschiedener klassischer Biomarker für Entzündungen und endotheliale Dysfunktion, deren Sekretion teilweise von Faktoren abhängt, die in Gegenwart von IR und MS hochreguliert sind Heute gibt es wachsende Hinweise darauf, dass bei Patienten mit NAFLD/NASH eine erhöhte Produktion und Freisetzung verschiedener proinflammatorischer Zytokine vorliegt., Daher kann die systemische Freisetzung verschiedener Entzündungsförderer, wie z. B. erhöhte reaktive Sauerstoffspezies, TNF-α, TGF-β, Plasminogenaktivatorinhibitor-1, C-reaktives Protein (CRP) und IL-6, die von Hepatozyten und nichtparenchymalen Zellen, einschließlich Kupffer-Zellen und Leberstellatzellen, produziert werden, mögliche Mediatoren sein, die NAFLD und CKD verbinden. Im Zusammenhang mit CKD legen vorläufige Beweise in Tiermodellen nahe, dass ein Zytokinungleichgewicht zur Pathogenese von CKD beitragen kann ., Darüber hinaus kann NAFLD/NASH die hepatische/systemische IR verschlimmern und ein Faktor für eine weitere Zunahme der Ganzkörper-IR sein und die Entwicklung einer atherogenen Dyslipidämie fördern. Folglich wird dies eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und dem Fortschritt von CKD spielen.
Andere pathophysiologische Mechanismen, die nicht ausschließlich mit Leberentzündungen zusammenhängen, könnten auch NAFLD und CKD in Verbindung bringen. Verminderte Plasmaadiponektinspiegel können nämlich einen weiteren potenziellen Mechanismus darstellen, der diese beiden Bedingungen miteinander verbindet. Diese Beobachtung wird durch eine kürzlich durchgeführte Überprüfung von Tier-und Menschenmodellen durch Ix und Sharma unterstützt ., In ihrer Hypothese tritt die Verbindung zwischen Leber, Niere und Fettgewebe durch eine Interorgan-Kommunikation auf, die von Fetuin-A und Adiponektin orchestriert wird. In Leber und Niere verringern niedrigere Adiponektinspiegel die Aktivierung der 5′-AMP aktivierten Proteinkinase (AMPK) des Energiesensors, die entscheidend ist, um Podozyten und Hepatozyten auf kompensatorische und potenziell schädliche Wege zu lenken, was zu entzündlichen und profibrotischen Kaskaden führt, die in Endorganschäden (Leberzirrhose und ESRD) gipfeln.,
Ein weiterer möglicher Faktor, der NAFLD, Mikroalbuminurie und IR miteinander verbindet, ist das Rennin-Angiotensin-System (RAS). Es wird angenommen, dass RAS an der Entwicklung von IR beteiligt sein könnte und es scheint, dass es die Leberfibrogenese fördert .
Nach all diesen Beobachtungen sind weitere Studien erforderlich, die den möglichen pathophysiologischen Zusammenhang zwischen Leber und Niere untersuchen und einen spezifischen Mechanismus aufdecken, durch den NAFLD zur Pathogenese von CKD beitragen kann.
5., Schlussfolgerung
Akkumulative Beweise haben eine Zunahme der Inzidenz von CKD bei Probanden mit NAFLD gezeigt. Es ist vernünftig anzunehmen, dass eine Zunahme der NAFLD-Epidemie ein Potenzial für eine Zunahme der CKD-Inzidenz darstellen kann. Häufige Faktoren, die der Pathogenese von NAFLD und CKD zugrunde liegen, können Insulinresistenz, oxidativer Stress, Aktivierung des Rennin-Angiotensin-Systems und unangemessene Sekretion entzündlicher Zytokine durch steatotische und entzündete Leber sein. Weitere Studien, die den möglichen Zusammenhang zwischen Leber und Niere untersuchen, sind erforderlich., Es ist wichtig zu beachten, dass NAFLD-Patienten einen multidisziplinären Ansatz für ihre Behandlung benötigen. Daher sollten sich Ärzte, die diese Patienten behandeln, nicht nur auf Lebererkrankungen konzentrieren, sondern auch extra-hepatische Manifestationen von NAFLD erkennen. Andererseits sollten Ärzte, die Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion behandeln, auch diejenigen Patienten mit NAFLD erkennen. Dies könnte folglich dazu beitragen, Hochrisikopatienten zu erkennen, die aggressiv behandelt werden sollten, um ihre Morbidität und Mortalität zu reduzieren.,
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass bezüglich der Veröffentlichung dieses Papiers kein Interessenkonflikt besteht.