1einführung
Chronisch aktive Epstein-Barr-Virusinfektion (CAEBV) ist ein klinischer Begriff, der ursprünglich von Straus als Krankheit definiert wurde, die mit einer chronischen oder anhaltenden EBV-Infektion zusammenhängt., Vorgeschlagene Kriterien für die Diagnose einer schweren chronischen EBV-Infektion umfassen Folgendes: 1) schwere Erkrankung von >6 Monate Dauer, die als primäre EBV-Infektion begann und mit grob abnormalen EBV-Antikörpertitern assoziiert ist ; (2) erhöhte Mengen an EBV-DNA oder grob abnormale Spiegel von EBV-Antikörpern, zum Beispiel Nachweis von EBV-DNA in Geweben oder peripherem Blut durch Southern Blot-Hybridisierung; EBV-kodierte kleine RNA-1-positive Zellen in betroffenen Geweben oder peripherem Blut, >102.,5 kopien von EBV-DNA / µg DNA von mononukleären Zellen im peripheren Blut; und grob abnormale Spiegel von EBV-Antikörpern (Anti-VCA-IgG-Titer ≥5120 oder Anti-EA-IgG-Titer ≥640) und (3) keine Hinweise auf frühere immunologische Anomalien oder andere kürzlich aufgetretene Infektionen, die den beobachteten Zustand erklären könnten.,4
Basierend auf den gesammelten Daten wurde CAEBV vom T-Zell-oder NK-Zell-Typ kürzlich als systemische EBV+ – polyklonale, oligoklonale oder oft monoklonale lymphoproliferative Störung (LPD) definiert, die durch Fieber, persistierende Hepatitis, Hepatosplenomegalie und Lymphadenopathie gekennzeichnet ist und je nach Immunantwort des Wirts und EBV-Viruslast unterschiedliche klinische Schweregrade aufweist.5,6
CAEBV wird häufig von Hautläsionen wie schwerer Mückenstichallergie und hydroa-vacciniforme (HV)-artiger T-Zell-lymphoproliferativer Erkrankung begleitet., Mückenstichüberempfindlichkeit (oder Mückenstichallergie, MBH) ist eine einzigartige kutane Manifestation einer CAEBV-Infektion, die durch eine ungewöhnlich intensive lokale Reaktion im Arthropoden-Bissbereich gekennzeichnet ist, die mit systemischen Symptomen und Anzeichen wie Fieber, Lymphadenopathie und Leberfunktionsstörungen einhergeht. Das EBV-Genom findet sich hauptsächlich in NK-Zellen des peripheren Blutes von Patienten, die häufig eine NK-Zell-Lymphozytose zeigen.,7-10
HV-ähnliche LPD ist eine EBV-assoziierte polyklonale, oligoklonale oder monoklonale kutane T-Zell-lymphoproliferative Erkrankung, die durch wiederkehrende vesikulopapuläre Eruptionen gekennzeichnet ist, hauptsächlich im Gesicht und Arme. Es zeigt ein breites Spektrum klinischer Aggressivität und in der Regel einen langen klinischen Verlauf mit dem Risiko, ein systemisches Lymphom zu entwickeln. Mit fortschreitender Krankheit entwickeln Patienten schwere und ausgedehnte Hautläsionen mit systemischen Symptomen wie Fieber, Hepatosplenomegalie und Lymphadenopathie., Klassisches HV, schweres HV und HV-ähnliches T-Zell-Lymphom bilden ein Kontinuumsspektrum der EBV-assoziierten HV-ähnlichen LPD.5,11-14
Kürzlich wurden die drei oben angegebenen Störungen als das Spektrum der EBV-assoziierten T-Zell-und NK-Zell-LPD mit unterschiedlichen klinischen Präsentationen erkannt; eine systemische und zwei kutane Störungen einschließlich HV-artiger T-Zell-LPD und MBH.14
2fallberichte
Die in den folgenden beiden Fallberichten beschriebenen Patienten zeigen typische klinische Manifestationen von CAEBV mit MBH bei Kindern. Fall 2 wurde zuvor gemeldet.15
2.,1Fall 1
Ein 15-jähriger koreanischer Junge wurde seit seinem 5.Lebensjahr mit chronischen intermittierenden dermatologischen und verschiedenen systemischen Symptomen und Anzeichen ins Krankenhaus eingeliefert. Das Geburtsgewicht war normal und angemessen für das Gestationsalter. Bei einem kürzlichen Besuch in einer Kinderabteilung zeigte er eine angemessene Körpergröße von 163,7 cm für sein Alter, aber ein geringes Körpergewicht von 39,6 kg.
Im Alter von 5 Jahren entwickelten sich plötzlich Fieber, Husten und Bauchdehnung. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen betrug 12,1 × 103 / µl (Lymphozyten 70%, segmentierte Neutrophile 21%, Eosinophile 1% und Monozyten 8%)., Qualitativer fluoreszierender antinukleärer Antikörper war negativ. Nach einer klinischen Diagnose der Darmperforation unterzog er sich einer subtotalen Kolektomie und Ileostomie. Einen Monat nach der Operation zeigten Lymphozyten-Teilmengen durch Durchflusszytometrie eine geringe Anzahl von B – und T-Zellen mit deutlich erhöhten NK-Zellen (CD16 + CD56+ = 68%, Normalbereich 5,6-31%); 1,579/µl (Normalbereich 100-430/µl).,
Er wurde anschließend fünfmal in 3 Jahren wegen akuter Pharyngotonsillitis, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchiolitis und Lungenentzündung ins Krankenhaus eingeliefert und erlebte zwei-oder dreimal im Monat wiederkehrendes Fieber. Mit 10 Jahren wurde er wegen einer Infektion der oberen Atemwege ins Krankenhaus eingeliefert. Splenomegalie von 10,76 cm wurde übrigens während der Aufarbeitung gefunden. Ab dem Alter von 10 Jahren manifestierten sich intensive Hautreaktionen an Mückenstichen oder anderen Insektenstichen, die durch eine anfängliche bullöse Veränderung gekennzeichnet waren, gefolgt von Ulzeration, Krustenbildung und Narbenbildung mit Pigmentierung (Abb. 1)., Die meisten Läsionen hatten einen Durchmesser von
cm und waren häufig von Fieber begleitet. Solche Hautläsionen treten tendenziell im Sommer und an den oberen und unteren Extremitäten auf. Labortests, die zum Zeitpunkt einer schweren Mückenstichallergie durchgeführt wurden, zeigten eine leichte Erhöhung der Aspartat-Transaminase/Alanin-Transaminase (AST/ALT) mit einer signifikanten Erhöhung der alkalischen Phosphatase (200U/l) und Globin (4,5 bis 4,8 g / dl).
Es wurde berichtet, dass eine Hautbiopsie, die aus einer Läsion erhalten wurde, auf eine Möglichkeit des Sweet-Syndroms hinweist. Abdominalsonographie zeigte Splenomegalie an., Differentialzahlen von peripherem Blut zeigten niedrige B-und T-Zell-Populationen und NK-Zell-Lymphozytose . Der Serum-IgE-Spiegel wurde auf 20.370 U/ml erhöht, obwohl keine spezifische Reaktion auf verschiedene Allergenreize identifiziert wurde. Trotz keiner nachgewiesenen Familienanamnese wurde als erste Differentialdiagnose ein klinischer Eindruck des Hyper-IgE-Syndroms gemacht. Eine genetische Studie mit STAT3-Sequenzierung wurde durchgeführt, konnte jedoch die erwartete Mutation nicht finden., Bei der Betrachtung des klinischen Verlaufs und der NK-Lymphozytose wurde die CAEBV-oder EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankung als andere Differentialdiagnosen betrachtet und relevante Tests durchgeführt.
Serologische Tests zeigten die Positivität von EBV VCA-IgG, EBV-frühes Antigen und Negativität von EBV VCA IgM. Unter Verwendung einer Vollblutprobe wurde eine quantitative Echtzeit-PCR für EBV-DNA durchgeführt, um die Viruslast im Blut zu bestimmen (11.450 Kopien/5µl Vollblut). Anschließend unterzog er sich einer regelmäßigen Überprüfung der viralen Genomkopienzahl, die sich als konstant hoch herausstellte und von 212 reichte.,5 kopien / µl bis 1.562 Kopien / µl Vollblut. Sein Hautproblem im Zusammenhang mit Moskitos oder Käfern war seitdem intermittierend aufgetreten, während intermittierende Episoden von fieberhaften Erkrankungen ohne Hautläsionen ebenfalls bestanden hatten. Unspezifisches Hautproblem bestand für 15 Monate. Die körperliche Untersuchung ergab erythematöse bis bräunlich schuppige Flecken mit gelblichen Krusten auf Gesicht, Hals, Kopfhaut, oberer Brust und oberem Rücken. Er wurde 11 Monate lang mit topischen Steroiden und oralen Antihistaminika unter dem Eindruck einer seborrhoischen Dermatitis behandelt (Abb. 1)., Zwei Monate vor der Untersuchung verschlimmerten sich seine Symptome und er besuchte eine dermatologische Klinik. Zwei Hautbiopsien von Gesicht und Hals wurden entnommen und eine EBV-in-situ-Hybridisierung durchgeführt. Die Biopsien zeigten erhöhte Lymphoplasmazellen in der oberflächlichen und tiefen Dermis mit gelegentlicher periadnexaler Verteilung. Es gab keine klare Atypie in den meisten lymphatischen Zellen. Die Immunhistochemie zeigte viele CD56+ – Lymphoidzellen. Es gab zahlreiche Lymphozyten, die eine nuklear positive Reaktion auf die EBER-in-situ-Hybridisierung zeigten., Retrospektiv wurde die EBER-in-situ-Hybridisierung sowohl auf die Hautbiopsie des Unterschenkels bei schwerer Mückenstichallergie als auch auf die vor 10 Jahren resezierte des perforierten Darms angewendet (Abb. 2). Viele lymphoide Zellen mit einer positiven Reaktion wurden nicht nur in der Haut, sondern auch in der Darmwand und den Sinusoiden der Leber und des Lymphknotens identifiziert, was eine CAEBV-Infektion mit Mückenstichallergie und NK-Lymphozytose bestätigte. Der patient wurde konservativ behandelt. Zwei Jahre später wurde er wegen hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH) wieder aufgenommen., Er wurde nach der HLH-2004-Behandlungsleitlinie behandelt16 und reagierte vorübergehend, entwickelte aber später eine Darmperforation und starb an Sepsis.
Fall 1. (A) Perforierter Dickdarm im Alter von 5 Jahren. (B) Mikroskopische Befunde zeigen akute und chronische Entzündungen mit Granulationsgewebe. (C) EBER-in-situ-Hybridisierung zeigt EBV-positive Lymphozyten. (D) EBV-positive Lymphozyten sind positiv für CD3.
2.,2Fall 2
Ein 10-jähriger koreanischer Junge, der der Abteilung für Dermatologie vorgestellt wurde, klagte über intensive Hautreaktionen an Mückenstichstellen. Er zeigte mehrere verstreute, punktierte Ulzerationen an den unteren Extremitäten. Neben der ausgeprägten Hautreaktion zeigte er in seiner Kindheit auch systemische Symptome wie Fieber nach Insektenstichen. Es wurde eine Hautbiopsie durchgeführt und eine lokale Behandlung der Läsion ohne weitere systemische Bewertung durchgeführt. Im Alter von 16 Jahren wurde der Patient mit einer tastbaren Masse am linken Hals von 2-3 Wochen aufgenommen., Bei körperlicher Untersuchung war im linken Hals ein Konglomerat großer Lymphknoten vorhanden, von denen der größte 7 × 5 cm betrug. Aufgrund seiner Vorgeschichte von Hautläsionen wurde eine sorgfältige Inspektion seiner Beine durchgeführt, die mehrere flache Geschwüre mit heilenden Narben aufdeckte. Die Computertomographie und Positronenemissionstomographie zeigten mehrere schlecht vergrößerte und variabel dimensionierte homogene Lymphknoten, an denen der linke zervikale Bereich und die bilateralen Leistenbereiche beteiligt waren., Darüber hinaus gab es multifokale Läsionen, die eine erhöhte 2-Desoxy-2 – Fluor-D-Glucose-Aufnahme in der Haut und der subkutanen Schicht der Wangen und des Gesäßes zeigten. Bei der hämatologischen Untersuchung lagen die Anzahl der Blutzellen und der Milchsäurehydrogenase-Spiegel innerhalb normaler Grenzen. Anti-VCA IgG, Anti-EA und Anti-EBNA IgG waren positiv und Anti-VCA IgM war negativ. Die EBV-DNA-Kopiernummer betrug 529,8 Kopien / µl Vollblut.,
Die Lymphknotenbiopsie wurde durchgeführt, um eine Erweiterung des Paracortex mit Infiltration heterogener Entzündungszellen, einschließlich kleiner Lymphozyten, Histiozyten und vieler Eosinophiler, aufzudecken. Das entzündliche Infiltrat wurde von verstreuten großen mononuklearen oder mehrkernigen Reed-Sternberg (RS)-ähnlichen atypischen Zellen unterbrochen, die große eosinophile Nukleolen und dicke Kernmembranen aufwiesen., Unter Verwendung der immunhistochemischen Studie zeigten die RS-ähnlichen Zellen einen starken membranösen Fleck für CD30 und perinukleäre Färbung für CD15 und waren positiv für PAX-5 und LMP-1, aber negativ für CD20, CD3 und EBNA-2. Atypische mononukleäre und mehrkernige RS-ähnliche Zellen zeigten ein positives Signal durch EBER in situ Hybridisierung. Neben den RS-ähnlichen Zellen waren viele kleine Lymphozyten, die im Hintergrund verstreut waren, auch positiv für die EBER-in-situ-Hybridisierung. Bei der Knochenmarkbiopsie wurden keine abnormalen Befunde festgestellt, mit Ausnahme einiger EBV-positiver kleiner Lymphozyten., Die Hautbiopsie aus der Region der Mückenstichallergie im Jahr 2002 wurde retrospektiv überprüft und zeigte eine schwere Nekrose der Epidermis und der oberen Dermis. Es gab eine Infiltration von kleinen Lymphozyten, Histiozyten und vielen Eosinophilen um die Blutgefäße und Haarfollikel und die Blutgefäßlumen wurden oft durch rote Blutkörperchen (RBCs) und Fibrin ausgelöscht. Die immunhistochemische Analyse ergab, dass die infiltrierenden Zellen in ihrer Abstammung heterogen waren; Einige waren positiv gegenüber CD3-und CD4-oder CD8-Helfer-oder zytotoxischen T-Zellen, während andere NK-Zellen positiv für CD56 waren., Viele EBV-positive Zellen wurden durch EBER in situ Hybridisierung dokumentiert. Die Diagnose einer chronisch aktiven EBV-Infektion mit Mückenstichüberempfindlichkeit und polymorpher Lymphoproliferation, die das Hodgkin-Lymphom simuliert, wurde gestellt. Der Patient wurde sechs Zyklen lang mit ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin und Dacarbazin) mit vollständiger Remission behandelt. Derzeit bleibt er für 7 Jahre nach der Behandlung frei von Krankheiten.,
Gehirnerschütterung
Der klinische Verlauf von CAEBV-Patienten hängt vom Gleichgewicht zwischen EBV-bezogenen Faktoren und der Immunfunktion des Wirts ab und kann schwelend, progressiv oder aggressiv sein. Einige Patienten entwickeln EBV+ T/NK-Zell-Lymphom/Leukämie.4,17 Von 1998 bis 2014 wurde bei 13 Patienten im Alter von 10 bis 58 Jahren (Durchschnittsalter 22 Jahre, neun Männer und vier Frauen) die CAEBV-Krankheit im Samsung Medical Center, Korea, diagnostiziert (Tabelle 1). Die häufigsten klinischen Befunde waren Fieber (13/13), Hepatosplenomegalie (9/12), Lymphadenopathie (7/11), NK-Lymphozytose (3/4), MBH (4/13) und HV-ähnliche LPD (2/13)., Einige Patienten mit Darmperforation, Chorea oder Hirninfarkt vorgestellt. Im medianen Follow-up von 36 Monaten starben sieben Patienten (54%) an der Krankheit, zwei Patienten (15%) hatten eine anhaltende Krankheit und zwei Patienten (17%) waren frei von Krankheiten. Zwei Patienten gingen zur Nachsorge verloren. Die Todesursachen waren hämophagozytisches Syndrom und Organversagen bei vier Patienten, EBV-positives T-Zell-Lymphom bei einem Patienten und aggressive NK-Zell-Leukämie bei einem Patienten. Lymphoproliferation der B-Linie, die das Hodgkin-Lymphom nachahmt, wie in Fall 2 gezeigt, ist selten, wurde jedoch zuvor berichtet.,18
Die CAEBV-Infektion geht fast immer mit einem unterschiedlichen Grad an Lymphoproliferation einher. Die Klonalität von EBV-und EBV-infizierten T – oder NK-Zellen variiert und kann polyklonal, oligoklonal oder monoklonal sein. Wenn die Krankheit von der polyklonalen Lymphoproliferation zur monoklonalen Erkrankung fortschreitet, nimmt die histologische Atypie zu. Ohshima et al. vorgeschlagen wurde die Kategorisierung von CAEBV in drei Gruppen—polymorph und polyklonal, polymorph und monoklonal oder monomorph und monoklonal-basierend auf Klonalität und histologischen Veränderungen.19 In der Serie berichtet von Ohshima et al.,, 8/48 Patienten mit CAEBV-Infektion wurden polyklonale für TCR-gen-Umlagerung und die infiltrierten Zellen angezeigt polymorphe histomorphology; 15 Patienten zeigte sich eine polymorphe Morphologie und biclonal oder monoklonalen TCR gene rearrangement; und 25 Patienten zeigten monomorphe histomorphology und monoklonale TCR-gen-Umlagerung. Patienten mit dem monomorphen und monoklonalen Typ der CAEBV-Infektion hatten schlechtere Prognosen als Patienten mit polymorphen polyklonalen oder polymorphen monoklonalen Erkrankungen. Das Überleben der polymorphen / polyklonalen und polymorphen/monoklonalen Gruppen unterschied sich nicht signifikant., Monomorphe/monoklonale Gruppen von CAEBV von Ohshima et al. kann der systemischen T-Zell-LPD gemäß der WHO-Klassifikation von 2008 entsprechen.20
Zusammenfassend ist CAEBV eine seltene EBV-assoziierte LPD vorwiegend T-Zell – oder NK-Zell-Abstammung mit einem breiten Spektrum klinischer Präsentation. Die Erkennung der Krankheit ist wichtig für eine angemessene Behandlung des Patienten. Die EBV-Analyse durch Echtzeit-PCR einer Blutprobe oder EBV-in-situ-Hybridisierung im betroffenen Gewebe ist wichtig, um ein Übersehen dieser Patienten zu vermeiden, und sollte in die wichtigsten diagnostischen Tests für fieberhafte Kinder einbezogen werden.,
Ethische Offenlegung
Schutz von Mensch und Tier. Die Autoren erklären, dass für diese Studie keine Experimente an Menschen oder Tieren durchgeführt wurden.
Vertraulichkeit der Daten. Die Autoren erklären, dass sie die Protokolle ihres Arbeitszentrums zur Veröffentlichung von Patientendaten befolgt haben.
Recht auf Privatsphäre und Einwilligung nach Aufklärung. Die Autoren erklären, dass in diesem Artikel keine Patientendaten erscheinen.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären keinerlei Interessenkonflikt.