Die PRIME-Studie ist die erste randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie eines atypischen Antipsychotikums in dieser neu definierten klinischen Population. Die Studie umfasst Langzeitphasen mit und ohne Medikamente, um die Rate der psychotischen Umwandlung in dieser Population sowie die Sicherheit und Wirksamkeit von antipsychotischen Interventionen in diesem Stadium der Krankheitsentwicklung festzustellen.,
„in der Erwägung, dass die Idee ist nicht neu, einige neuere Entwicklungen der frühen intervention research machbar, ethisch und überzeugend“, sagte Studienleiter Thomas McGlashan, M. D., und Kollegen (McGlashan et al., 2003).
Es gibt Hinweise darauf, dass eine frühe antipsychotische Behandlung zuvor verabreicht wurde (Falloon, 1992; McGorry et al., in der Presse) oder kurz nach dem psychotischen Beginn (Lieberman und Fenton, 2000) kann das Ansprechen auf die Behandlung verstärken und zu einem besseren langfristigen Ergebnis führen., Obwohl es keine kontrollierten Studien gab, schien die Behandlung in der Prodromalphase eine vorbeugende Wirkung zu haben (McGorry et al., in press).
Die Entwicklung atypischer Antipsychotika bot auch die Möglichkeit einer sichereren frühzeitigen Intervention bei der Beurteilung der Ermittler. Obwohl McGlashan und Kollegen Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme und Somnolenz anerkennen, halten sie das Risiko einer akuten Nebenwirkung auf atypische Antipsychotika in der Prodromalphase für geringer als bei älteren Wirkstoffen., Es bleibt jedoch die besondere Gefahr beim Versuch einer präventiven, vorbeugenden medikamentösen Behandlung bei Patienten bestehen, die möglicherweise falsch als prodromal diagnostiziert werden.
„Während diese Risiken jede Behandlungsstudie von Neuroleptika bei Schizophrenie begleiten“, stellten McGlashan und Kollegen (2003) fest, “ werden sie bei prodromalen Interventionen vergrößert, da solche Proben Personen enthalten können, die falsch positive Prodromale sind, die den Risiken ausgesetzt sind, aber nicht unbedingt die Vorteile von Diagnose und antipsychotischer Behandlung.,“
Diagnose von Prodrom
Eine genaue Methode zur Identifizierung und Bewertung der Symptome des Prodromalsyndroms war daher für den Fortschritt der frühen Interventionsforschung unerlässlich. Die von McGlashan und Kollegen (2001) entwickelte Skala der prodromalen Symptome (SOPS) lieferte eine Sechs-Punkte-Skala und Verankerungskriterien für die Bewertung von fünf abgeschwächten positiven Symptomen, vier Desorganisierungssymptomen und vier allgemeinen Symptomen. Das SOPS unterscheidet sich von anderen Skalen der Schwere psychotischer Erkrankungen durch eine größere Empfindlichkeit gegenüber subpsychotischen oder abgeschwächten Symptomen.,
Die PRIME Investigators haben die SOPS-Bewertungsskala in das diagnostische Interviewformat des strukturierten Interviews für das Prodromalsyndrom (SIPS) eingebettet (Miller et al., 2002b). Mit diesem Interviewprozess konnten die Forscher positive Symptome des SOPS beurteilen, die Global Assessment of Functioning (GAF) – Skala anwenden und die Familienanamnese von psychischen Erkrankungen ermitteln., Diese Bewertungen wurden dann anhand der Kriterien von Prodromalsyndromen (COPS) angewendet, um Patienten in drei prodromale Untergruppen mit hohem Risiko einzustufen, die jeweils einen genetischen Risiko-und Verschlechterungszustand, einen abgeschwächten positiven Symptomzustand oder einen kurzen intermittierenden psychotischen Zustand aufweisen. Diese Klassifizierungen haben zuvor berichtet worden, Vorhersage der Psychose auftreten innerhalb ein Jahr (Yung und McGorry, 1996).,
Um die Rate der Psychoseentwicklung sowie die Wirksamkeit der Behandlung in dieser Population festzustellen, wurde eine endgültige Skala entwickelt, um den Beginn psychotischer Symptome oder die „Umwandlung“ aus der Prodromalphase zu definieren. Das Vorhandensein der Psychoseskala (POPS) markiert den Beginn durch das Vorhandensein positiver Symptome auf der psychotischen Intensitätsebene und von ausreichender Häufigkeit und Dauer (McGlashan et al., 2003).
Die Ermittler haben berichtet, dass die SIPS eine hohe Interrater-Zuverlässigkeit und prädiktive Validität aufweisen (Miller et al., 2002a; Miller et al., 2002b)., An verschiedenen Studienorten erlebten Patienten, die prodromale Kriterien erfüllten, innerhalb eines Jahres einen psychotischen Ausbruch mit einer Rate zwischen 36% und 54%. Die meisten Patienten konvertierten innerhalb der ersten sechs Monate nach der Baseline Assessment. Dies zeigte, dass die Instrumente und Kriterien nützlich waren, um Patienten in der späten Prodromalphase ihrer Krankheit zu identifizieren: „Die Ergebnisse stützen die Gültigkeit dieser Kriterien als Definition von Prodromalzuständen, die ein hohes bevorstehendes Risiko für Psychosen kennzeichnen“ (McGlashan et al., 2003).,
PRIME Study Design
Während der Studie werden die Patienten nach dem Screening und der Ausgangsuntersuchung randomisiert zu doppelblinden einjährigen Spuren von Olanzapin 5 mg/Tag bis 15 mg/Tag oder Placebo. Psychosoziale Interventionen sind verfügbar, variieren jedoch in der Art der Studienorte von einem problemlösenden Schulungsansatz über die Psychoedukation zu Symptomen und Medikamenten bis hin zum Stressmanagement.
Patienten werden ein weiteres Jahr nach Absetzen der Medikation oder des Placebos beobachtet., Am Ende dieses zweiten Jahres, wenn sie keine Psychose manifestiert haben, werden die Patienten zu einer angemessenen klinischen Aufsicht ohne Studium versucht. Wenn psychotische Symptome in diesem Zeitraum oder früher auftreten, werden die Patienten in eine sechsmonatige Rettungsphase mit offenem Olanzapin 5 mg/Tag bis 20 mg/Tag eingetreten. Eine dritte einjährige Follow-Along-Phase steht allen Patienten und denjenigen offen, die die Studie abgebrochen haben, aber den Kontakt aufrechterhalten möchten. Die offene Einbeziehung soll die Bestimmung der Rate der psychotischen Umwandlung bei diesen Patienten mit mutmaßlichem Prodromalsyndrom erleichtern.,
Die Studienpopulation wird in einem separaten Bericht ausführlich beschrieben (Miller et al., 2003). Jeder Patient hatte vor Eintritt in die Studie irgendeine Form von psychiatrischem Kontakt. Antidepressiva waren die am häufigsten verschriebenen psychiatrischen Medikamente Klasse, mit etwa 40% der Patienten berichten über ihre Verwendung. Alle Patienten, die eine antidepressive Behandlung erhalten hatten, hatten das Medikament vor der Studienbeginnbewertung abgesetzt, weil entweder die Wirkung fehlte oder weil es während der Einnahme symptomatischer und/oder funktionell beeinträchtigt war.,
Die Ermittler stellten jedoch fest, dass der Grad der affektiven Symptome bei der Einschreibung nicht hoch war. Sie spekulierten, dass die antidepressive Behandlung dazu gedient haben könnte, Patienten auszusortieren, deren Symptome eher ein Prodrom affektiver als psychotischer Erkrankungen waren. „Es kann sein, dass wir prodromal symptomatische Menschen sehen, für die eine antidepressive Behandlung nicht funktioniert hat, weil die zugrunde liegende Pathophysiologie nicht affektiv ist“, gaben sie an. „Die Behandlung mit Antidepressiva führt gewissermaßen Patienten mit primären affektiven Störungen auf einen anderen Weg“ (Miller et al., 2003).,
Die meisten Patienten (93%) erfüllten Kriterien für den abgeschwächten prodromalen Zustand des positiven Symptoms. Zehn dieser Patienten erfüllten auch Kriterien für genetisches Risiko und Verschlechterungszustand, zusammen mit drei anderen in dieser Kategorie. Bei keinem der Patienten gefunden wurden, die mit kurzen, intermittierenden psychotischen Zustand.
Obwohl der Schweregrad der psychiatrischen Symptome im Allgemeinen das mit SOPS gemessene Niveau nicht überschritt, spiegelten die GAF-Werte eine erhebliche funktionelle Behinderung wider; mit einem 15-Punkt-Verlust der Funktionsfähigkeit im Jahr vor der Kontaktaufnahme mit der Studienklinik., „Dies ist eine Population, die trotz einer relativen Ruhe der symptomatischen Expression eindeutig behindert ist“, beobachteten die Forscher (Miller et al., 2003).
Dieser Befund stimmte mit der Überprüfung der Literatur durch Miller und Kollegen überein, die darauf hinwies, dass Prodromsymptome letztendlich neben dem funktionellen Rückgang auftreten (Davidson et al., 1999; Maurer und Hafner, 1995). „Die Prodromalphase scheint mit dem Verlust komplexer instrumenteller Fähigkeiten wie sozialer und intellektueller Funktionen zu beginnen“, stellten die Ermittler fest., „Die Symptombildung folgt normalerweise solchen Entwicklungen, zuerst mit negativen und/oder affektiven Symptomen, dann mit positiven Symptomen“ (Miller et al., 2003).
Die Hauptfrage in der PRIME-Studie-ob eine frühe antipsychotische Intervention den Beginn einer Psychose verzögern oder verhindern kann-wird wahrscheinlich erweitert, um zu prüfen, ob eine solche Intervention das Funktionsniveau verbessert., Diese Ergebnisse, die wahrscheinlich Patienten mit spätem Prodrom betreffen, werden angesichts der hohen funktionellen Behinderung auch die Frage aufwerfen, ob bei ausreichenden diagnostischen Kriterien ein zusätzlicher Vorteil eines Eingriffs in frühes Prodrom besteht.
, Davidson M, Reichenberg A, Rabinowitz J et al. (1999), Verhaltens-und intellektuelle Marker für Schizophrenie bei scheinbar gesunden männlichen Jugendlichen. Am J Psychiatrie 156(9): 1328-1335 .
Maurer K, Hafner H (1995), Methodologische Aspekte der Beginn der Bewertung in der Schizophrenie. Schizophrenie 15(3): 265-276.,
McGlashan TH, Miller TJ, Woods SW et al. (2001), Einen Maßstab für die Beurteilung der prodromalsymptome und Staaten. In: Early Intervention in Psychotic Disorders, Miller TJ, Mednick S, McGlashan TH et al., eds. Boston: Kluwer Academic Publishing, pp135-150.
McGlashan TH, Zipursky RB, Perkins D, et al. (2003), Die randomisierte randomisierte klinische Doppelblindstudie mit Olanzapin im Vergleich zu Placebo in Nordamerika bei Patienten, bei denen das Risiko besteht, prodromal symptomatisch für Psychosen zu sein. I. Studie Begründung und Design. Schizophrenie 61(1): 7-18.
McGorry PD, Yung AR, Phillips LJ et al., (in der Presse), Kann die Psychose der ersten Episode verzögert oder verhindert werden? Eine randomisierte kontrollierte Studie voninterventionen während der präpsychotischen Phase von Schizophrenie und verwandter Psychose. Erzgebirge Aue.
Miller TJ, McGlashan TH, Rosen ML et al. (2002a), Diagnose und Symptombewertung beim Schizophrenie-Syndrom. 82B. Präsentiert auf der 155.Jahrestagung der American Psychiatric Association. Mai 23; Philadelphia.
Miller TJ, McGlashan TH, Rosen JL et al., (2002b), Prospektiven Diagnostik initial prodrome for schizophrenia based on the Structured Interview for Prodromal Syndromes: preliminary evidence of interrater reliability and predictive validity. Am J Psychiatrie 159(5): 863-865.
Miller TJ, Zipursky RB, Perkins D, et al. (2003), Die randomisierte randomisierte klinische Doppelblindstudie mit Olanzapin im Vergleich zu Placebo in Nordamerika bei Patienten, bei denen das Risiko besteht, prodromal symptomatisch für Psychosen zu sein. II. Basiseigenschaften der“ Prodromal “ – Probe. Schizophrenie 61(1): 19-30.